大连理工大学郑楠/宋汪泽团队Nat Commun：基于氮杂联三烯中间体高选择性合成顺式丙烯酰胺类小分子及聚合物

碳原子和氮原子是组成各种有机分子的最基本原子类型。目前，虽然大部分由碳原子和氮原子组成的活性中间体已经被广泛研究，但是1-氮杂联三烯（alkylidene ketenimine），作为少数未被充分研究的功能中间体之一，具有独特的多重累积双键结构，其通式为R₂C=C=C=NR，是一种高活性反应中间体。传统上认为氮杂联三烯需要闪式真空热解等非常苛刻的条件下形成，制备难度过大，因此，目前对于氮杂联三烯的合成与转化方面的研究报道十分稀少。

为了解决上述问题，大连理工大学化工学院宋汪泽（点击查看介绍）课题组和郑楠（点击查看介绍）课题组合作在氮杂联三烯的合成与转化领域取得了重要进展。他们报道了一种铜催化炔烃、叠氮和水参与的多组分串联反应（MCR），该反应通过原位产生亚丙二烯基铜、1,3-偶极环加成、卡宾促进的脱氮气重排等多个连续串联过程，生成氮杂联三烯中间体，该中间体与水进一步反应，以优异的化学选择性和立体选择性（Z:E > 20:1）合成出结构独特并具有潜在生物活性的顺式-丙烯酰胺类化合物，如顺式-肉桂酰胺类衍生物。与反式-丙烯酰胺相比，顺式-丙烯酰胺由于热力学不稳定，目前只能通过非常有限的方法制备。

图1. 通过多组分串联反应合成顺式-丙烯酰胺

在获得最优的反应条件之后，作者首先对炔烃的底物适用范围进行了拓展（图2）。20种不同的炔烃被选择与叠氮和水进行反应并全部以优异的选择性合成出顺式-丙烯酰胺类化合物。该反应能很好的兼容各种对位、间位、邻位取代的炔烃，或者含有给电子基团或是弱吸电子基团取代的炔烃。一些含稠杂环取代的炔烃，如萘基、呋喃、噻吩等也能参与该转化反应。

图2. 炔烃底物范围拓展

随后，作者对叠氮的底物适用范围进行了探索（图3）。无论是脂肪基还是芳香基取代的叠氮化合物都可以顺利地参与反应并以优异的选择性得到顺式-丙烯酰胺类化合物。值得注意的是，利用长链的1,4-二叠氮基丁烷成功制备出丁基叠氮取代的顺式-丙烯酰胺产物，这为后续多组分聚合（MCP）的研究奠定了基础。除此之外，使用糖基叠氮也能以较好的收率和选择性获得糖基衍生物，为合成相关糖类化合物提供了新方法。

图3. 叠氮底物范围拓展

作者在底物拓展中发现氮杂联三烯的形成与铜催化的“炔烃-叠氮”环加成反应（CuAAC）相互竞争，并受底物的电子效应影响较大。对于含有吸电子取代基的炔烃，随着吸电子能力的增强，能够观察到三唑类副产物的生成，并逐渐转变为主产物（图4）。可能因为强的吸电子效应会使-OBoc基团离去时产生的碳正离子不稳定，从而抑制氮杂联三烯的生成，导致在铜催化碱性条件下优先生成三唑类化合物。

图4. 炔烃底物的吸电子效应

当以双-OBoc-炔作为反应底物时，得到的产物为对位-OBoc-三唑取代的顺式-丙烯酰胺而不是双丙烯酰胺（图5）。通过控制实验发现双炔底物一侧的炔烃将优先反应生成丙烯酰胺结构。丙烯酰胺具有一定的吸电子作用，与之前观察的结果一致，强吸电子基团可以改变反应的化学选择性，导致后续反应更有利于三唑的生成。

图5. 以双-OBoc-炔作为底物的应用

基于以上对双含有官能团底物的探索，以及课题组前期在多组分反应（MCP）及多组分聚合（MCP）领域的工作基础（CCS Chem., 2022, ASAP; Sci. China Chem. 2022, ASAP; Macromolecules, 2022, ASAP, Org. Lett., 2022, ASAP），作者将该多组分反应成功拓展为多组分聚合。在聚合过程中，优先形成丙烯酰胺结构。由于丙烯酰胺的吸电子作用，从而控制另一端的炔烃参与“炔烃-叠氮”环加成反应生成三唑结构，最终制备出近似交替型的丙烯酰胺-三唑共聚物，如图6所示。

图6. 通过多组分聚合制备丙烯酰胺-三唑交替共聚物

由于丙烯酰胺-三唑交替共聚物的刚性较强，只能溶于DMSO和DMF等大极性溶剂中，因此，为了进一步提高聚合物的溶解度，扩大多组分聚合的底物范围，作者在双叠氮化合物中引入了各种具有柔性脂肪链或醚链结构，通过多组分聚合策略以良好的收率制备5种高分子量（M_n）聚合物（M_n高达44300 g/mol）（图7）。含有多醚链结构的聚合物（P2、P4）能够较好地溶于氯仿和四氢呋喃等有机溶剂。

图7. 多组分聚合的底物范围拓展

该反应的过程如图8所示，在碱存在下，铜催化剂与OBoc-炔配位生成炔铜配合物A。随后通过类似S_N1机制脱除-OBoc基团，形成亚丙二烯基铜中间体B/B’。叠氮化合物与B’通过[3+2]环加成反应生成中间体C。中间体C在亚磷酸酯添加剂的协助迅速脱金属得到卡宾中间体D。随后经过脱氮气重排过程得到氮杂联三烯中间体E。中间体D和E通过GC-MS实验得以确认。铜催化剂活化氮杂联三烯E形成中间体F。根据同位素标记的实验和理论计算证明水可以顺式加成到中间体F上得到亚胺酸3a’，3a’进一步异构化得到了顺式-丙烯酰胺类化合物3a。

图8. 多组分反应的可能机理

上述研究成果近期发表在Nature Communications 上，文章的第一作者为大连理工大学化工学院博士生段学伦，通讯作者为郑楠副教授和宋汪泽教授，大连理工大学为唯一通讯单位。该工作得到了国家自然科学基金等的支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Copper-catalyzed Z-selective synthesis of acrylamides and polyacrylamides via alkylidene ketenimines

Xuelun Duan, Nan Zheng, Ming Li, Gongbo Liu, Xinhao Sun, Qiming Wu & Wangze Song 

Nat. Commun., 2022, 13, 4362, DOI: 10.1038/s41467-022-32082-w

研究团队简介

宋汪泽，大连理工大学化工学院教授、博士生导师。入选“国家高层次留学人才回国资助”、“辽宁省百千万人才工程”计划，获得“首届大连市青年科技工作者创新争先大赛一等奖”。2008年获得南开大学学士学位，2011年获得浙江大学硕士学位，2016年获得美国威斯康星大学麦迪逊分校博士学位后回国开展工作。目前的研究兴趣主要围绕“功能性精细化学品的绿色合成”，在发展绿色有机合成新方法、新型多功能聚合物的开发及智能靶向药物的设计等领域开展研究，并取得一系列成果。目前共在J. Am. Chem. Soc.; Angew. Chem. Int. Ed.; Sci. China Chem.; Green Chem.; Org. Lett.; Macromolecules等期刊上发表SCI论文50余篇。担任中国化工学会精细化工专业委员会青年委员、辽宁省化工学会专业委员等。

郑楠，大连理工大学化工学院高分子材料系副教授。2011年获得大连理工大学学士学位，2015年获得美国伊利诺伊大学香槟分校博士学位，在德克萨斯农工大学完成博士后训练后回国开展工作。目前的研究方向围绕“生物医药与新材料”这一战略新兴产业，以“生物医用高分子材料的开发”为切入点和主攻方向，在多组分聚合新方法、新型药物载体的设计及智能靶向药物递送系统等领域开展科学研究，并取得一系列成果。目前以第一作者或通讯作者共在Nat. Commun.; CCS Chem., Biomaterials, Macromolecules, Science China Chem., ACS Appl. Mater. Inter., J. Controlled Release, Acta Biomaterialia, Biomacromolecules, Biomater. Sci., Polym. Chem.等具有国际影响力的高水平学术期刊上发表SCI论文40余篇，主持国家级、省部级基金等多项，以第一发明人获授权专利4项，多项成果已转化。

通讯作者信息

郑楠

http://faculty.dlut.edu.cn/zhengnan/zh_CN/index.htm 

https://www.x-mol.com/university/faculty/345225 

宋汪泽

https://www.x-mol.com/groups/songwangze