南开大学仇友爱课题组Angew：环氧化合物的电化学还原羧化合成β-羟基羧酸

β-羟基酸是一类在许多生物活性分子、小分子药物及天然产物中非常重要的骨架结构。高效构建这类骨架分子吸引了众多科学家的关注。环氧化合物是有机合成中非常重要的合成子，可以用于构筑新的碳−碳键及碳−杂键。而CO₂作为储量丰富，廉价易得的绿色C1源。原则上，环氧化合物和CO₂直接发生反应即可高效、绿色且原子经济性地实现β-羟基酸的合成。而现有的环氧化合物与CO₂的反应模式主要为氧中心的亲核开环生成环碳酸酯或者聚碳酸酯（图1A）。而碳中心作为亲核位点进攻CO₂的反应仍然鲜有报道。可能的原因是环氧化合物作为一种常见的亲电试剂，与CO₂反应需要发生极性的翻转。

近些年来，有机电化学合成作为一种绿色高效的合成方法，得到了飞速的发展。电化学条件下可以通过得失电子来高效实现化学键的极性翻转。然而环氧化合物作为高活性的亲电试剂，通过电化学还原实现极性翻转，继而高选择性的合成β-羟基羧酸仍然面临很大挑战。

图1. 环氧化合物与CO₂的反应模式

近日，南开大学化学学院元素有机化学国家重点实验室仇友爱（点击查看介绍）课题组报道了环氧化合物选择性地电化学还原羧化合成β-羟基羧酸的反应。该反应具有良好的底物适用范围，单一的区域选择性；使用CO₂作为羧基源；且反应条件温和简单，不需要外加催化剂；对后修饰的天然产物也表现出很好的兼容性（图1B）。

该方法的底物普适性好，适用于不同芳基取代的环氧类化合物，以中等到优秀的收率单一地生成相应的β-羟基羧酸。值得一提的是，该方法还可以适用于芳基取代的四元、五元以及六元环醚类化合物，生成相应的γ-、σ-和ε-羟基羧酸。针对复杂的芳基环氧化合物，如药物活性分子酮洛芬、芬布芬以及薄荷醇的环氧衍生物，天然产物如L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-苯丙氨酸以及L-异亮氨酸的环氧衍生物也都能够顺利进行该反应（图2）。

图2. 反应底物拓展

值得注意的是，CO₂浓度实验表明该反应在较低CO₂浓度氛围下也可以进行，并且该反应产率与CO₂浓度成线性关系。对CO₂在有机合成化学中的应用也具有重要的参考意义（图3）。

图3. CO₂浓度对反应的影响

接着，作者通过循环伏安法（CV）实验进行了反应机制的研究。首先，在氩气氛围下，分别观察到了环氧化合物1d和1f在-2.2 V和-2.7 V的还原峰（图4a，红线；4b，红线）；在CO₂氛围下，环氧化合物1d的还原峰仍然保留（图4a，蓝线）而1f的还原峰则消失了（图4b，蓝线）。表明当底物的还原电势比CO₂更正时，在反应体系中优先还原底物，例如缺电子的底物1d；当底物的还原电势比CO₂更负时，在反应体系中优先还原CO₂，例如底物1f（其中CO₂的还原电势为：E_p/2 = -2.2 V in DMF vs SCE）。此外，(R)-氧化苯乙烯作为底物时，在标准条件下生成的产物为消旋体，证明反应过程中苄基自由基中间体的生成（图4c）。

根据机理研究和文献报道，作者提出了可能的反应机理（图4d）：该反应由Mg的阳极氧化开始，生成的Mg²⁺通过路易斯酸作用与环氧化合物发生配位生成中间体I。根据CV实验，阴极反应有两种可能：（A）中间体I在阴极直接被还原生成中间体II；（B）CO₂在阴极先被还原成CO₂自由基负离子，通过单电子转移，中间体I被CO₂自由基负离子还原生成中间体II。然后中间体II经苄位碳氧键断裂生成中间体III，中间体III继续单电子还原，紧接着对CO₂进行亲核进攻生成中间体IV。最后，酸化得到目标产物。

图4. 反应机理研究

小结

仇友爱课题组发展了一种环氧化合物的电化学还原羧化的方法，高选择性合成β-羟基羧酸衍生物；CO₂作为绿色经济的羧基源；对不同的官能团都表现出良好的耐受性；可以兼容天然产物、药物分子及其衍生物的后修饰结构。相关成果发表在Angewandte Chemie International Edition 上。该工作得到了中央高校基本科研业务费及南开大学有机新物质创造前沿科学中心专项资金的支持。特别感谢周其林老师的大力支持和鼓励。南开大学化学学院仇友爱研究员为唯一通讯作者，南开大学化学学院为唯一通讯单位，博士后王衍伟为文章第一作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Electrocarboxylation of Aryl Epoxides with CO₂ for the Facile and Selective Synthesis of β-Hydroxy Acids

Yanwei Wang, Shunyao Tang, Guoqing Yang, Siyi Wang, Dengke Ma and Youai Qiu*

Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202207746

作者简介 

仇友爱，南开大学化学学院特聘研究员、博士生导师、独立课题组组长（PI），南开大学“百名青年学科带头人”，入选国家高层次人才青年项目。2015年6月博士毕业于浙江大学化学系，师从于麻生明教授。2015年9月加入瑞典斯德哥尔摩大学Jan-Erling Bäckvall教授课题组从事博士后研究。2017年9月加入德国哥廷根大学Lutz Ackermann教授课题组从事博士后研究。2019年11月起，获日本学术振兴会特别研究员奖学金（JSPS Fellowship），作为访问研究员加入日本理化学研究所（RIKEN）侯召民主任研究员课题组。2020年9月底入职南开大学化学学院元素有机化学国家重点实验室，开始独立研究工作，主要开展绿色有机合成研究，特别是有机电化学的研究。长期从事过渡金属催化的有机电化学、过渡金属催化的有机合成化学、主族元素化学及小分子电化学转化等。以通讯作者及第一作者发表学术论文30余篇，含Acc. Chem. Res. (1篇)，J. Am. Chem. Soc. (4篇)，Angew. Chem. Int. Ed. (8篇)，Nat. Comm.(1篇)，CCS Chem. (1篇)。

仇友爱课题组网站：

https://www.x-mol.com/groups/qiu_youai 

仇友爱课题组热诚欢迎师资博士后、博士和硕士研究生加盟，有意者请和仇老师联系：qiuyouai@nankai.edu.cn