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Angew:钯催化官能化邻氨基炔和异腈选择性环化反应构建芳香多环化合物

芳香多环化合物,尤其是杂原子取代的芳香多环,是许多药物活性分子的关键组成部分,同时也是功能有机材料的重要结构单元。尽管该类化合物用途广泛,其合成方法仍存在步骤繁琐、原子经济性低、环境不友好等限制。因此,从简单易得的原料出发高效合成杂原子取代的芳香多环化合物具有重要的意义。其中,官能化邻氨基炔的环化反应是合成芳香多环化合物的主要手段之一,但以分子内反应为主、反应选择性难控制和底物范围局限等问题极大地制约了该领域的发展。


异腈是有机化学中常用的合成子。近年来,基于过渡金属催化异腈的插入反应发展迅速,合成了不同取代的酰胺、酮和氮杂环化合物。然而目前的研究主要集中于单分子异腈插入,如何实现可控的单/多分子异腈插入反应,尤其是对异腈插入位点和数量的精准控制仍然具有挑战性。近日,华南理工大学伍婉卿教授(点击查看介绍)和北京化工大学雷鸣教授(点击查看介绍)团队通过控制不同反应条件,实现了不同类型的官能化邻氨基炔和单/双分子异腈的选择性环化反应,成功构建了一系列杂原子(N、O、S、Se)取代的芳香多环化合物。

图1. 研究背景及本文工作


该团队首先在最优条件下探讨了不同单/多取代的邻氨基炔和异腈的串联环化反应,发现反应均能顺利发生且能够以中等至良好的收率分离得到相应的双喹啉产物。此外,2-(2-氨基苯基乙炔)-苄腈也可以在标准条件下和异腈发生反应,得到萘并喹啉类化合物。作者继续探讨了不同类型的官能化邻氨基炔和异腈合成其他杂环的可能性,发现在钯和铜盐的体系中可以实现喹啉并吲哚、喹啉并苯并呋喃、喹啉并苯并噻吩和喹啉并苯并硒酚的构建,且无论给电子还是吸电子取代基均能很好地兼容该反应。后续研究表明不同类型的烷基异腈也能顺利发生反应。


为了证实该方法的应用价值,作者对合成的杂环进行了相应的衍生化研究,获得了系列不同取代的芳香多环化合物。值得一提的是,从产物出发,通过一步反应构建了具有抗白血病癌细胞的活性药物分子。最后作者还考察了双喹啉类化合物的光学性质,通过向产物引入不同的官能团实现了对光色的调控。

图2. 底物拓展和产物衍生化


为了深入探讨反应机理并解释反应选择性,团队对该反应机理进行了DFT理论研究,计算结果表明:该反应包括胺钯化、异腈插入、氢迁移、碳钯化、“钯行走”以及还原消除等过程,其中异腈插入步骤为反应的决速步骤,官能化邻氨基炔的反式碳钯化通过双核钯中间体实现,双核钯中间体的二次环化过程则依靠一个有趣的分子间“钯行走”过程实现,此过程涉及钯在多个多核钯中间体之间的行走转移过程。

图3. 钯催化二芳基炔和异腈环化反应的自由能面图(单位:kcal/mol)


这一成果近期以VIP文章形式发表在《德国应用化学》(Angew. Chem. Int. Ed.)上,华南理工大学伍婉卿教授和北京化工大学雷鸣教授为通讯作者,华南理工大学博士研究生李蒙和北京化工大学硕士研究生张瑞雪为共同第一作者,该研究工作得到了国家自然科学基金(22071063,21803047,22073005)、广东省杰出青年基金项目(2020B010188001)的支持。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Divergent Synthesis of Fused Tetracyclic Heterocycles from Diarylalkynes Enabled by the Selective Insertion of Isocyanide

Meng Li, Ruixue Zhang, Qiushan Gao, Huanfeng Jiang, Ming Lei, Wanqing Wu

Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202208203


导师介绍

伍婉卿

https://www.x-mol.com/university/faculty/16916 

雷鸣

https://www.x-mol.com/university/faculty/8828 


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