Science：廉价金属催化，由醛到卡宾的安全、高选择性策略

瞬态反应性中间体的构建策略及其合成转化对化学合成领域具有十分重要的研究价值和应用作用，卡宾中间体就是其中之一。卡宾又称碳烯，是碳原子上有两个未成键电子的高活性中间体，其可参与多种反应，例如二聚化、三元环的构建、重排反应等。目前，化学家需要使用不稳定甚至安全风险高的前体分子来获取卡宾中间体，如高能重氮化合物的分解、CH₂I₂-Zn介导的Zn-卡宾中间体的形成、光消去反应等，严重地阻碍了其在合成转化中的应用。

相比之下，市售可得的羰基化合物或许是一种理想的卡宾前体。在此基础上，美国俄亥俄州立大学的David A. Nagib教授（点击查看介绍）课题组试图从羰基化合物出发，发展一种通用的催化策略来构建一种安全、稳定的卡宾前体。具体而言，先将醛转化为稳定的α-酰氧基卤化物中间体A（图1B），再选择性地与Zn结合形成α-酰氧基Zn carbenoid B，随后经廉价碱金属催化剂控制的α-酰氧基消除便可形成反应性的金属卡宾C，进而实现了二聚化、环化反应以及X-H键插入反应。相关成果于近日发表在Science 上，第一作者为博士后张禄敏。

图1. 卡宾反应性的利用策略。图片来源：Science

首先，作者对卡宾前体进行了合成和研究（图1C），发现亲电性较弱的羰基化合物与亲电性较强的酰卤化物（Cl<Br<I）配对能形成反应性较强的卡宾前体（α-Cl < α-Br < α-I），例如：PivCl与苯甲醛反应可生成稳定的芳基卡宾前体（1），而亲电性较弱的脂肪醛与苯甲酰溴（BzBr）结合后形成稳定且可分离纯化的烷基卡宾前体（2）。值得注意的是，二者均可以大于20 g规模进行合成且相当稳定（ΔH_D < 30 kJ/mol），没有重氮类似物的安全风险问题。另外，苯甲酰碘（BzI）易与反应性最低的甲醛结合获得相应的甲基卡宾前体（3），以此来替代重氮甲烷。

图2. 卡宾二聚。图片来源：Science

接下来，作者以苯甲醛为模型底物来研究卡宾的二聚化反应（图2），该过程可一锅法完成PivCl加入、Zn插入和金属催化三步，也可以预分离PivCl加合物1。初步研究表明几种常见的碱金属催化剂（如CuCl、CoCl₂等）均能有效地催化卡宾二聚化并生成相应的二苯乙烯4，其中CoCl₂的催化效果（收率90%，选择性E:Z=18:1）最好，并且不同电性基团取代的芳基卡宾（6-8）也能以中等至优异的收率和选择性实现二聚化。对照实验表明使用NiCl₂或无催化剂时反应无法进行，证明该过程是受催化剂控制的。另一方面，作者以苯丙醛为模型底物研究了烷基卡宾的反应性，结果显示CoCl₂可有效地催化烷基卡宾的二聚化反应，并以99%的收率、2:1 E:Z比得到相应的烯烃5，同时没有观察到 α-消除产物的生成。相比之下，将苯丙醛衍生的腙（重氮化策略）置于不同催化体系下进行反应时却只观察到α-消除产物5′，这可能是由于反应所需的高温（100 ℃）所致。需要指出的是，该反应可以耐受多种不同官能团的烷基底物（9-20），例如：卤素、烯基、硅烷、氨基甲酸酯、醚、硫化物、酰胺、羰基和α-取代基。此外，作者还向上述两种体系中加入添加剂，进一步评估了该策略广泛的官能团耐受性。

随后，作者对醛衍生的卡宾中间体的反应性（即环丙烷化和X-H键插入）进行了探索（图3A），发现FeCl₂能够有效地催化苯乙烯与芳基卡宾的环丙烷化反应（21和22），并且收率高达95%。与典型的Simmons-Smith选择性相比，铁催化环丙烷化反应对多取代、富电子烯烃（如：单萜烯23）具有特殊的选择性，而缺电子烯烃的环丙烷化却不能进行。另一方面，向反应体系中添加Me₂S作为助催化剂以获得极性反转的硫叶立德（图4C），就能选择性地实现亲电丙烯酸酯和烯酮（24-25）的苄基化以多烯基同时存在下的选择性环化（如：香芹酮26）。同时还实现了与电子多样性的醛和亚胺的环化反应，并得到相应的环氧化物和氮丙啶（27-30）。接着，作者对金属卡宾参与的X-H键插入反应进行了研究，结果显示一系列烷基胺和芳基胺（31-33）、三类有机膦化物（34-36）、硅烷（37-39）、硼烷（40）和硫化物（41）均可有效地实现卡宾插入反应，并以中等至良好的收率得到相应的产物，其中Rh₂(OAc)₄催化Si-H键（37）插入的效果（收率83%）明显优于FeCl₂。

图3. 卡宾反应性的研究。图片来源：Science

作者在该体系下对烷基卡宾的其它反应性进行了探索。如图3B所示：1）在60 ℃下进行催化脱氧得到相应的烯烃（42）；2）经环化反应得到相应的环丙烷（43-44）；3）经杂环化反应得到环氧化物（45）和氮丙啶（46）；4）发生σ键插入（47-49）；5）进行C-C键插入，例如：α-环丁烷的扩环反应（52）、α-环戊烷的重排（53）。另外，该方法还可实现最简单碳卡宾（CH₂）的π键环加成（54-56）和σ键插入（57-58，图3C）。最后，作者还将该策略用于复杂底物胆汁酸的后期修饰，实现了四种不同类型的卡宾反应（图3D），例如：环氧化（59）、氮丙啶化（60）、Si-H键插入（61）、醛的选择性脱氧反应（62）。

图4. 机理研究。图片来源：Science

为了进一步探究反应机理，作者进行了一系列实验（图4）。结果表明：1）在不同碱（NaH、Cs₂CO₃）、温度（0-100 ℃）和催化剂的体系下，重氮烷烃无法实现卡宾二聚化（图4A）；2）酰氧基氯化物在无催化剂的条件下可与Zn反应生成Zn carbenoid，再在HCl的作用下进行得到63（图4B），而与还原性较强的Mn⁰试剂反应时则可通过ketyl自由基进行频哪醇偶联反应并得到64；3）与卡宾中间体和亲电物种（丙烯酸酯）的反应相比，亲核性烯烃（α-Me-苯乙烯）的反应效率更高，这表明该反应生成的卡宾中间体具有亲电性（图4C）；4）当向其中加入硫化物助催化剂后，瞬态硫叶立德就能与亲电试剂发生反应（图4C）；5）在醛和烯烃（1:1）作为潜在卡宾受体的竞争实验中，加入Me₂S后具有环氧化的专一选择性，无Me₂S则具有环丙烷化的专一选择性（图4D）；6）金属催化剂也会决定反应的化学选择性（图4D）；7）卡宾二聚化反应的原位红外和时间变量归一化分析（VTNA）表明催化剂在二聚反应中是二级相关；8）相对于重氮烷烃（ΔH_D > 200 kJ/mol，图4E），该卡宾生成机制并不依赖N₂气体的释放，因此可利用该卡宾中间体进行大规模的批量反应，不仅收率较高而且不存在安全问题。

总结

David A. Nagib教授团队从市售可得的烷基醛、芳基醛和甲醛出发，使用廉价金属催化，通过α-酰氧基卤化物中间体成功地实现了将醛转化为电性多样化卡宾前体的设想，并以此前体实现了超过10个反应类别（如二聚化、环化反应、X-H键插入）。该策略不仅消除了长期存在于卡宾反应体系中的安全性和反应性挑战，而且为学术界和工业界探索卡宾化学提供了一种新中间体，解决了烷基卡宾长期存在的反应不稳定性问题。

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Carbene reactivity from alkyl and aryl aldehydes

Lumin Zhang, Bethany M. DeMuynck, Alyson N. Paneque, Joy E. Rutherford, David A. Nagib

Science, 2022, 377, 649-654, DOI:10.1126/science.abo6443

第一作者简介

张禄敏 博士，本科毕业于四川师范大学 (2013)；硕士毕业于中国科学院上海有机化学研究所，师从杨军研究员、洪然研究员 (2016)；博士毕业于德国海德堡大学，师从A. Stephen K. Hashmi教授；现于美国俄亥俄州立大学从事博士后研究，合作导师David A. Nagib教授。

导师介绍

David A. Nagib

https://www.x-mol.com/university/faculty/1644 

（本文由吡哆醛供稿）