Co(III)/手性羧酸催化的不对称碳氢键酰胺化合成手性亚砜亚胺

具有硫中心手性的亚砜亚胺有机分子骨架广泛存在于药物分子、农药分子和生物活性分子中，因此发展高效、廉价的不对称催化策略合成硫中心手性亚砜亚胺有着重要的意义。Bolm课题组报道了铁催化的不对称氧化和不对称胺化，以及有机小分子催化的对外消亚砜亚胺的动力学拆分等工作，首先实现了手性亚砜亚胺的不对称合成。2021年Miller等人报道了借助含天冬氨酸的多肽催化剂对吡啶取代亚砜亚胺吡啶氮原子的去对称化氧化反应实现了手性吡啶亚砜亚胺的合成。同年，Wang等人利用多功能季鏻盐有机小分子作为催化剂，通过二酚取代亚砜亚胺上羟基的去对称化膦酯化实现了手性亚砜亚胺的合成。上述策略都是通过相对活泼的杂原子的转化实现手性亚砜亚胺的不对称催化合成。

不对称碳氢键活化具有原子经济性、步骤经济性等优点。借助不对称碳氢键活化实现惰性碳氢键的官能团化，实现硫中心手性亚砜亚胺分子骨架的构建被认为是一种绿色高效的合成手段。2018年至今，Li、Cramer、Shi、Matsunaga以及Sahoo等课题组相继发展了基于手性Cp^xRh(III)，Ru(II)/手性羧酸（CCA）和Pd(II)/单保护氨基酸（MPAA）催化的不对称碳氢键活化合成硫中心手性亚砜亚胺分子骨架的方法（图1a）。然而这些方法均采用了贵金属作为催化剂，并且局限于碳碳键的形成。另一方面，廉价金属钴催化剂因其易于获得、价格低廉和反应性独特在不对称碳氢键活化中得到了广泛的关注和研究。发展廉价金属Co(III)催化的不对称碳氢键活化合成硫中心手性亚砜亚胺既是机遇也是挑战。

浙江大学化学系史炳锋（点击查看介绍）课题组长期致力于发展绿色高效的廉价金属催化的不对称碳氢键活化的方法。近日，他们报道了Co(III)/CCA催化的对映选择性碳氢键酰胺化反应，实现了一系列硫中心手性亚砜亚胺的合成。反应得到的非环化的手性胺化产物可以还原为相应的N,S-手性亚砜，后者具有潜在的N,S-手性配体的应用（图1b）。

图1. 研究背景及本文工作。图片来源：ACS Catal.

作者选用亚砜亚胺1a与噁唑酮2a作为模板底物进行条件筛选，发现在最优条件下可以同时以大约20：9的比例得到非环化与环化的产物3aa和4aa, 3aa可以在TsOH作用下脱水关环转化为4aa，给出64%的总产率和95:5的er值（图2，entry 1）。对催化剂筛选发现增大和减小Co(III)催化剂Cp配体的位阻均会降低反应的产率和对应选择性（entries 3-8）。作者对配体也进行了筛选，增大羧基侧的位阻会导致产率和对映选择性明显下降（entry 12）。当采用螺环骨架衍生的单羧酸配体L6时尽管产率有所下降，却可以得到对映选择性更高、构型相反的产物（entry 14）。

图2. 条件筛选。图片来源：ACS Catal.

作者随后考察了反应的底物范围。为了分析的方便，当反应后能够给出检测量的环化产物时，反应进一步用TsOH处理使非环化产物完全转化。对于噁唑酮底物（图3a），在L1或L6配体的作用下烷基和芳基取代的噁唑酮都能够被较好的兼容（35-86% yield, 2:98-96:4 er）。对于亚砜亚胺底物（图3b），发现各种不同位点或电子效应取代基取代的亚砜亚胺都能给出优异的产率和对映选择性（45-83% yield, 1.5:98.5-96.5:3.5 er）。

图3. 底物范围。图片来源：ACS Catal.

该反应具有较为广阔的应用前景。反应中非环化的产物可以在温和条件下还原得到含氮手性亚砜（图4a），含氮手性亚砜可以在碱性条件下脱去氮上的酰基生成可以作为不对称催化辅基的产物6（图4b）。此外，还原得到的(R)-5ea可以直接作为sp³碳氢键不对称芳基化的底物，以dr=3.8:1给出相应芳基化产物（图4c）。

图4. 合成应用。图片来源：ACS Catal.

为进一步了解反应机理，作者将亚砜亚胺的“NH”基团替换为“NMe”，发现对映选择性大幅下降，这说明底物的“NH”对反应至关重要（图5a）。结合课题组先前的工作，作者提出了基于氢键辅助的碳氢键活化一步的立体诱导模式（图5b）。D/H交换表明碳氢键活化一步是可逆的，但后续与噁唑酮反应的速率明显高于碳氢键活化的速率（图5c，5d）。

图5.机理实验。图片来源：ACS Catal.

总结

浙江大学化学系史炳锋团队发展了基于廉价金属Co(III)/CCA催化的不对称碳氢键官能团化体系。该反应体系能够以优异的产率和对映选择性得到硫中心手性亚砜亚胺分子骨架，同时反应生成的高光学纯的手性亚砜亚胺有较为广阔的应用前景。

这一成果近期在线发表于ACS Catalysis 上，文章的通讯作者是史炳锋教授及周涛研究员，浙江大学2018级本科生周弋渤和周涛研究员为本文第一作者，浙江大学2018级本科生钱璞凡和李俊逸共同参与完成该课题。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Synthesis of Sulfur-Stereogenic Sulfoximines via Co(III)/Chiral Carboxylic Acid-Catalyzed Enantioselective C–H Amidation

Yi-Bo Zhou, Tao Zhou*, Pu-Fan Qian, Jun-Yi Li, and Bing-Feng Shi*

ACS Catal., 2022, 12, 9806–9811, DOI: 10.1021/acscatal.2c02691

导师介绍

史炳锋

https://www.x-mol.com/university/faculty/62215