末端烯烃的不对称1,1-双官能团化反应实现手性烯丙基硼酸酯化合物的合成

注：文末有研究团队简介及本文科研思路分析

手性烯丙基硼酸酯化合物是一类重要的有机合成子，其可作为关键中间体合成许多重要的药物分子，引起了化学工作者的广泛关注。然而文献中报道的合成此类化合物的方法可概括为构建碳硼键或构建碳碳键，其存在着底物预先制备、使用复杂催化剂或者配体等缺点和不足。近日，武汉大学的阴国印教授团队通过不对称烯烃的迁移碳硼化反应，可同时构建碳硼键和碳碳键，在镍催化下使用便宜易得的配体即可实现该类化合物的实用合成。

图1. 不对称的迁移碳硼化反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者首先通过条件优化确定了反应的最佳条件，接着对底物的普适性进行了考察。该反应体系可兼容醚、酯、亚胺、咔唑、酰胺、溴、氯、羟基等官能团，官能团兼容性较好，并且二取代及三取代的烯基溴化物、烯基碘化物均是合适的底物。

图2. 底物适用范围研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

随后，作者对反应的实用性进行了研究，反应产物可进行立体专一性转化。该方法可一锅两步法合成(-)-actinophyllic acid和(-)-flustramine A两种功能复杂分子的关键中间体10和12。

图3. 合成应用研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

轻质气体烯烃如乙烯和丙烯为底物时，反应的对映选择性有所降低，表明烯烃底物需要适当的空间位阻来确保该反应的高对映选择性。接着以手性烯烃和氘代烯烃为底物进行反应，并且进行了交叉实验和与前期1,1-芳基硼化反应体系的对比等控制实验。随后通过DFT计算更深入地理解反应过程，综合推测出了可能的实验机理。

图4. 推测的反应机理。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

综上，作者通过不对称1,1-烯基硼化反应，以简单末端烯烃、B₂pin₂、烯基溴化物为原料合成了一系列手性烯丙基硼酸酯化合物。该方法底物官能团兼容性好，反应条件温和，容易操作。

这一成果近期发表在Angewandte Chemie International Edition 上，文章的第一作者是武汉大学博士研究生孙草草，第二作者是中南大学李玉强博士，通讯作者是武汉大学阴国印教授。

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Practical Synthesis of Chiral Allylboronates by Asymmetric 1,1-Difunctionalization of Terminal Alkenes

Caocao Sun, Yuqiang Li, Guoyin Yin

Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202209076

阴国印教授简介

阴国印，武汉大学高等研究院化学与生命健康交叉研究中心教授、博士生导师。2011年在上海有机所获博士学位，导师刘国生研究员。2011年至2013年，在德国慕尼黑工业大学从事博士后研究，德国洪堡学者，合作导师Thorsten Bach教授。2013年至2014年，在德国亚琛工业大学从事博士后研究，合作导师Franziska Schoenebeck教授。2014年至2016年，在美国特拉华大学继续从事博士后研究，合作导师Donald A. Watson教授。2016年起就职于武汉大学高等研究院。

研究领域是金属迁移的转化反应及反应的机理研究。在相关领域发表论文20余篇，包括Science, Nat. Catal., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Sci. Bull., CCS Chem.等国际知名期刊。

http://www.x-mol.com/university/faculty/12061 

科研思路分析

Q：这项研究最初是什么目的？或者说想法是怎么产生的？

A：如上所述，我们的研究兴趣是不对称的迁移碳硼化反应。在前期我们已经实现了不对称的1,1-芳基硼化反应，而1,1-芳基硼化反应体系下，烯基溴化物为烯基来源时反应的对映选择性较差。考虑到手性烯丙基硼酸酯化合物是一类重要的有机合成子，通过不对称的1,1-烯基硼化，可同时构建C-B键和C-C键，以高的区域选择性和对映选择性合成手性烯丙基硼酸酯化合物具有重要意义。

Q：研究过程中遇到哪些挑战？

A：本项研究中最大的挑战是如何控制反应的对映选择性。烯基溴化物是一类特殊的烯烃，当其参与反应时，同时控制反应的化学选择性、区域选择性、对映选择性实属不易。我们尝试了很多实验条件，发现环己二胺骨架的配体对促进该反应的进行至关重要。