大连化物所陈庆安课题组Angew：Pd催化吲哚酮的仿生戊烯基化和类香叶基化反应

萜类化合物作为最大的一类天然产物，广泛存在于植物和海洋生物中。其中，半萜和单萜是萜类化合物的重要组成部分。在生物体内，二甲基烯丙基焦磷酸（DMAPP）和异戊烯焦磷酸（IPP）不仅可以用来合成半萜类化合物，还可以在香叶基焦磷酸合酶（GPPase）的帮助下发生缩合反应生成香叶基二磷酸（GPP），用于合成不同的单萜类化合物（图1）。此外，吲哚酮及其衍生物是生命活动中重要的转录因子抑制剂和酶活性抑制剂。因此，开发人造催化体系实现吲哚酮的戊烯基化和香叶基化过程具有重要意义。

图1. 生物体系的戊烯基化和香叶基化过程

异戊二烯作为廉价大宗化学品，是理想的戊烯基化前体，具有高原子经济性的优势。但是，异戊二烯在氢官能化过程中存在6种不同的加成模式，而其调聚过程则更加复杂，理论上会产生大于60种链状异构体和90种环状异构体。并且，吲哚酮还存在两个反应位点（N，C3），这使得选择性的调控难度加倍。因此，高选择性地实现吲哚酮的戊烯基化和香叶基化具有很大挑战。

基于课题组在烯烃的精准发散性催化转化取得的积累和认识（Chem. Sci. 2019, 10, 6311; Chem. Sci. 2019, 10, 9560; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 5438; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 19115; ACS Catal. 2021, 11, 6825; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 1583; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 8321; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 24284; Nat. Commun. 2021, 12, 6538; ACS Catal. 2022, 12, 2158.），中科院大连化物所陈庆安研究员（点击查看介绍）课题组利用异戊二烯作为原料，实现了钯催化吲哚酮仿生戊烯基化和类香叶基化反应。该反应在双膦配体的帮助下，实现了吲哚酮的戊烯基化过程；而在单膦配体的条件下，完成了吲哚酮的类香叶基化过程（图2）。该策略具有很高的原子经济性并且为如何在吲哚酮骨架分子上引入不同长度的异戊二烯链提供了新思路。

图2. 钯催化吲哚酮的仿生戊烯基化和类香叶基化

在最优条件下，该团队对吲哚酮类底物的适用范围进行了考察（图3）。结果表明，戊烯基化和类香叶基化过程都有很好的底物兼容性，可以高效高选择性地得到目标产物。

图3. 吲哚酮类底物的适用范围

该团队还对反应的机理进行了探究，推测出了可能的反应机理（图4）。戊烯基化过程，Pd和一分子异戊二烯配位，氧化加成产生Pd–H，对异戊二烯进行迁移插入生成烯丙基钯物种；而香叶基化过程，则是Pd和两分子异戊二烯配位，进行氧化环金属化，再通过质子解生成单烯丙基钯物种。从而，得到了两种不同的化学选择性的吲哚酮产物。

图4. 戊烯基化和类香叶基化的机理过程

综上，该课题组利用双膦配体，实现了吲哚酮的戊烯基化过程；而通过单膦配体，完成了吲哚酮的类香叶基化过程，并且反应具有良好的原子经济性。

这一成果近期发表在Angewandte Chemie International Edition 上，文章的第一作者是大连化物所博士生赵朝阳，通讯作者为大连化物所陈庆安研究员。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Bioinspired and Ligand-Regulated Unnatural Prenylation and Geranylation of Oxindoles with Isoprene under Pd Catalysis

Chao-Yang Zhao, Ying-Ying Liu, Xiang-Xin Zhang, Gu-Cheng He, Heng Liu, Ding-Wei Ji, Yan-Cheng Hu, Qing-An Chen*

Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202207202

陈庆安研究员课题组简介

中国科学院大连化学物理研究所仿生催化合成研究组成立于2017年，研究组成员包括陈庆安研究员（课题组组长）、万伯顺研究员等9位工作人员和17位研究生组成。在不对称催化反应、过渡金属催化和上述方法学在天然产物和手性药物合成中的应用具有较好的学科积累。目前主要研究领域为仿生催化合成和过渡金属催化。目前研究兴趣包括：1）基于生物代谢的基本原理，发展仿生催化合成；2）过渡金属催化烯烃和炔烃的高效不对称转化；3）发展大宗化学品的绿色转化。

课题组网站：http://www.lbcs.dicp.ac.cn/index.htm   . 课题组常年招聘副研，博士后，研究助理，研究生和联合培养学生等，欢迎有志青年加入。

陈庆安研究员简介

陈庆安，福建泉州人。2007年本科毕业于中国科学技术大学化学系，导师尤田耙教授。2012年在中国科学院大连化学物理研究所获得博士学位，导师周永贵研究员。2012年至2015年在美国加州大学欧文分校进行博士后研究，合作导师Vy. M. Dong教授。2015年至2017年作为德国洪堡学者在德国柏林工业大学Martin Oestreich教授课题组工作。2017年4月加入大连化物所开展独立研究工作，被聘为课题组组长、张大煜青年学者。

自开展研究工作以来，先后在Nature Chem., Nature Commun., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed.等国际权威期刊上发表文章58篇，总引用次数为3000余次，平均引用60余次（截止2022年5月）。2017年获得辽宁省自然科学一等奖（排名第二），2020年获得“Thieme Chemistry Journal Award”国际学术奖。目前主要研究领域为仿生催化合成和金属有机化学。

陈庆安

http://www.lbcs.dicp.ac.cn/Prof_Chen.htm

https://www.x-mol.com/groups/qachen