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催化我也行:四烷氧基二硼/吡啶催化高效[3+2]环加成反应

环戊烷结构广泛存在于天然产物及药物分子中,是小分子药物研发过程中出镜率很高的核心骨架之一(图1)。因此,如何方便、高效地合成多取代环戊烷分子一直是有机合成领域的热点研究方向。近几年来,Yoon、Meggers、Lin、Procter等团队开发出多种反应体系,分别利用Rh、Ru、Ti、Sm等过渡金属催化剂实现了环丙烷与烯烃的自由基型[3+2]环加成反应。但美中不足的是,上述方法在底物类型上均有着各自的局限性,这在一定程度上限制了这些方法的应用范围。

图1. 含有环戊烷骨架的天然产物及药物分子代表


众所周知,四烷氧基二硼(B2pin2等)是一类廉价且稳定的化学试剂,它们被广泛应用于硼化、C-C键偶联以及不饱和键还原等多种反应(图2)。但上述反应都需要用到当量的联硼试剂,且含硼基团通常在后续转化或后处理中会成为废弃物被丢弃。因此,如果能将这类试剂开发为催化剂并应用于有机合成,那么在理论研究和实际应用中都将具有重要意义。

图2. 四烷氧基二硼作为当量试剂的应用


李鹏飞点击查看介绍)课题组长期致力于硼化反应的研究(Angew. Chem. Int. Ed201453, 1822; J. Am. Chem. Soc2015137, 8058; Chem. Sci20167, 3676; J. Am. Chem. Soc2017139, 91; Org. Lett201719, 2770; Nat. Commun. 202011, 792; ACS Catal. 202111, 7339.),并通过理论计算系统研究了硼中心自由基的稳定性及反应性(Chem. Eur. J201420, 1630)。基于以上基础,结合黎书华教授报道的吡啶均裂联硼产生硼自由基的研究结果,李鹏飞课题组将这类吡啶稳定的硼自由基与传统的过渡金属催化剂进行类比,提出了两者在化学特性上的相似性以及硼自由基作为催化剂的可能性,并选择自由基型[3+2]环加成反应来验证这一设想(图3)。

图3. 联硼催化剂的设计思路


首先,作者使用苯基环丙基酮和丙烯酸乙酯作为标准底物对反应条件进行了筛选,并确定了含有蒎烷骨架的联硼试剂和异烟酸3-戊酯作为催化剂的最优条件。在此条件下对不同的烯烃底物进行了拓展(图4),常见的单取代烯烃及1,1-二取代烯烃都能以较高的产率得到目标化合物。随后,作者尝试了难度较大的1,2-二取代和1,1,2-三取代烯烃,这两类烯烃因反应性较差,在同类型反应中从未被成功应用。而在本文的条件下,上述两类底物都能以不错的产率生成目标产物。

图4. 烯烃底物的普适性考察


接下来,作者对环丙烷底物进行了拓展(图5)。芳环上取代基的改变对反应没有明显影响,连接协二甲基和二酯基的底物也能以不错的收率生成目标产物。此外,其它几种不同取代类型的底物也都能顺利反应。值得一提的是,连接有六个取代基的产物3bi是目前为止使用该类型反应所能合成的最复杂的环戊烷衍生物。

图5. 环丙烷底物的普适性考察


随后,作者进行了该条件下的放大实验(图6),当使用5.0 mmol和40.0 mmol规模的环丙烷底物(1f)时均能顺利发生反应并得到目标产物3bj,该化合物可以通过后续反应转化为具有减肥效果的药物分子。

图6. 克级规模实验


此外,作者还尝试了五并三元环底物(1p)的反应特性(图7),当与2a反应时会生成具有[3.2.1]桥环结构的产物,这类结构是天然产物ansalactam C的核心骨架。而与2v反应则可以生成更加复杂的多环化合物。

图7. 桥环及螺环产物的合成


最后,为了证明该反应是经过硼自由基催化而非单电子催化,作者设计了包括电子顺磁共振(EPR),自由基淬灭,中间体捕获等在内的多个机理研究实验(图7)。与此同时,作者与石河子大学的徐亮教授合作,对反应路径进行了详细的理论计算,上述实验和计算结果均与前文提出的反应机理相吻合。

图8. 机理研究实验


综上,李鹏飞课题组通过与传统过渡金属催化剂进行类比,首次提出了以联硼试剂和吡啶衍生物作为催化剂的设计思路,并将其成功应用于自由基型[3+2]环加成反应,合成了一系列结构多样的环戊烷衍生物。该反应具有条件简单、原子经济性高、底物适用范围广等优点,为绿色、高效地合成多取代环戊烷分子提供了一种新的选择。


这一成果近期发表于Journal of the American Chemical Society 上,第一作者是西安交通大学药学院助理教授丁正伟和前沿院博士研究生刘志,共同通讯作者为西安交通大学李鹏飞教授和石河子大学徐亮教授。


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Catalysis with Diboron(4)/Pyridine: Application to the Broad-Scope [3 + 2] Cycloaddition of Cyclopropanes and Alkenes

Zhengwei Ding, Zhi Liu, Zhijun Wang, Tao Yu, Ming Xu, Jingru Wen, Kaiyan Yang, Hailong Zhang, Liang Xu*, and Pengfei Li*

J. Am. Chem. Soc., 2022144, 8870–8882, DOI: 10.1021/jacs.2c03673


导师介绍

李鹏飞

https://www.x-mol.com/groups/lipengfei 


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