铜催化下通过自由基-自由基交叉偶联构建C(sp3)-N键

C_(sp3)-N偶联反应是快速构建烷基氨、肼和N-杂环等高价值分子的有效方法。作为Ullmann型偶联(C_(sp2)-N)反应中最有效的催化剂，铜在C_(sp3)-N键形成反应中也展现出了优异的活性，是近年来最热门的研究领域之一。铜催化下烷基自由基的氨化反应一般通过以下三种方式进行：1）共轭型烷基自由基易被高价铜氧化成稳定的碳正离子，再与氮亲核试剂反应成键；2）烷基自由基与铜发生单电子氧化加成，与配位的N-亲核试剂从Cu^III上还原消除形成C-N键；3）叠氮阴离子作为一种拟卤素与高价铜配位后再通过配体转移的方式与烷基自由基结合。

最近，华中科技大学龚跃法（点击查看介绍）和鲁登福（点击查看介绍）课题组开发了一种铜催化下通过自由基-自由基交叉偶联构建C_(sp3)-N键的新方法。通常来说，氮自由基是一类高亲电性物种，需要在强氧化剂作用下产生。因此，由亲核性胺源参与的自由基偶联反应非常少见。有趣的是，作者发现肼基二甲酸二叔丁酯对烷基自由基表现出了独特的胺化活性，而这一活性则归因于其与铜和配体形成的复合物失去一个电子后，形成一种被铜配位稳定的肼自由基。作者通过高分辨质谱，EPR捕捉实验和DFT计算等多种手段成功地验证了这一物种。基于这一C-N键形成机制，该研究实现了缺电子卤代烃的直接C-N偶联，以及对烯烃的三组分碳-胺化反应。

为了建立高效的催化胺化体系，作者选用氟烷基自由基试剂，对普通烯烃的分子间碳胺化反应进行了考察。此前，该转化只有在使用TMSN₃作为胺化试剂时才能顺利发生，其中一个重要的竞争反应就是溴代物的产生。经过一系列的条件优化实验后，作者发现该反应中存在三个重要因素：1）配体对反应活性、特别是选择性有显著的影响，其中单齿氮配体4-二甲氨基吡啶 (DMAP) 对于C-N键的形成最为有利；2）肼基二甲酸酯在该反应中的活性是特有的，其它多种N-亲核试剂都无法生成相应胺化产物；3）铜的作用同样关键，光氧化还原催化下只有溴代产物生成。

得益于这一高效的C-N键形成机制，该碳胺化反应对多种孤立烯烃、苯乙烯、共轭二烯都展现出了优异的兼容性。当使用不同类型的“自由基钟”作为底物时，也生成了相应的开环和关环产物，说明反应过程中存在烷基自由基中间体。此外，该催化体系也适用于其它多种自由基前体，例如氟溴乙酸乙酯、Togni试剂、四氯化碳和多种α-溴代羰基化合物。

通常来说，大位阻且缺电子的卤代烃的亲核取代反应是很难发生的，该论文也发现α-甲基-α-溴代丙酸酯与肼在高温和碱性条件下会优先发生消除，而不是取代。而用铜和DMAP作为催化剂时，这一形式上的取代反应在室温下即可进行，得到α-肼基酸衍生物。这一反应可以兼容其它多种亲核性的官能团，如羟基、酰胺、吲哚等，并为抗帕金森药（卡比多巴）提供了一种新的合成方案。

作者随后对该反应的机理进行了深入的探究。首先，与环辛烯1t的反应得到了1,4-官能化产物，而3,3-二甲基丁烯1u未生成甲基迁移产物，表明C-N键的形成发生在自由基阶段，而非碳正离子阶段（Scheme 2a）。其次，对照实验表明，对于非共轭烯烃，目标产物并不能经由溴代副产物的取代而生成（Scheme 2b）。进一步的控制实验证明3a中的两个N-H键都参与了反应，而偶氮二甲酸酯却不太可能是真正的胺化物种。

紫外-可见吸收光谱上新产生的466 nm吸收峰表明，3a与铜-DMAP组成了新的配合物。基于高分辨质谱分析，新形成的配合物中含有两个铜原子和一分子3a，其分子式为[(Cu⁺)₂(Boc₂N₂)₂(DMAP)₂]。

最后，作者使用DMPO作为自由基捕获剂，对不同条件下的反应进行了EPR（电子顺磁共振）测试。在标准的反应条件下，无论添加烯烃与否，都能观察到大量的肼基自由基被捕获的产物。而在不加铜催化剂或3a时，都没有相似信号产生。有趣的是，该肼自由基信号的强度与DMAP的使用紧密相关。在不添加DMAP和烯烃时，体系中主要观测到了氟烷基自由基被捕获的产物。这一系列实验表明，只有当Cu、配体和肼 (3a) 三者同时存在时才能形成稳定的肼自由基。

基于上述机理实验结果，作者提出该反应的活性中间体是由铜离子、DMAP、和肼基二甲酸酯三者形成的双金属中心复合物，该复合物被单电子氧化后能形成一种铜稳定的N-中心（肼）自由基，进而与体系中的烷基自由基偶联形成胺化产物。该研究结果近期发表在ACS Catalysis 上。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Cu-Catalyzed C_(sp3)–N Coupling and Alkene Carboamination Enabled by Ligand-Promoted Selective Hydrazine Transfer to Alkyl Radicals

Dengfu Lu*, Yadong Li, Peng Wang, Zijie Wang, Daoyi Yang, and Yuefa Gong*

ACS Catal., 2022, 12, 3269–3278, DOI: 10.1021/acscatal.2c00250

导师介绍

龚跃法

https://www.x-mol.com/university/faculty/10710 

鲁登福

https://www.x-mol.com/university/faculty/302009