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Angew. Chem.:Shizukaol J、Trichloranoid C和Trishizukaol A的首次不对称全合成

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乌药烷型倍半萜及其多聚体作为金粟兰科植物代表性的天然产物,在抗菌、抗炎、抗肿瘤及抗HIV方面表现出良好的生物活性。其多聚体结构复杂多样,吸引了众多化学家的合成研究,迄今为止,已有赵刚、彭小水以及刘波课题组关于[4+2]及[2+2]型二聚体天然产物的全合成报道。然而,还有一类以C11′–C15相连接的二聚体shizukaol J (1)和三聚体trishizukaol A (2)、trichloranoids C (3)及trichloranoids D (4)未有合成报道。早在1998年,shizukaol J和trishizukaol A由日本科学家Kawabata从银线草的根部提取。2021年,trishizukaol A以及另外两个三聚体trichloranoids C和trichloranoids D由中国科学院上海药物研究所岳建民院士课题组从金粟兰中分离发现,其中trishizukaol A和trichloranoids D表现出微摩尔级的抗疟活性。因此,完成上述天然产物的不对称全合成,对于丰富乌药烷倍半萜多聚体全合成领域,以及后续的药物研发具有重要意义。


近日,四川大学化学学院刘波课题组分别以最长线性步骤15、16及18步,实现了天然产物shizukaol J、trichloranoids C、和trishizukaol A的首次不对称全合成。该合成工作运用不对称催化的联烯酮—醛的[2+2]环加成反应完成最初的C9位手性中心的引入,连续两次的aldol缩合反应完成3/5/6/并环体系的构建,PTC催化的取代反应实现两分子单体的连接,酸催化下的[4+2]环加成反应实现三聚体骨架的构建,单线态氧条件下的氧化去芳香化及脱保护完成目标天然产物的全合成。


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图1. 代表性乌药烷型倍半萜多聚体及天然产物shizukaol J、trishizukaol A和trichloranoids C的逆合成分析


基于Nelson课题组发展的不对称环加成反应,以丙酰氯(11)和异丁烯醛(12)为原料,cat. 15为手性催化剂,以99%的对映选择性生成β-丙内酯化合物16。随后,经一锅法的烯丙基化/内酯开环/羰基还原,酸催化条件下内酯化/脱水,环丙烷化,甲基锂的亲核加成生成半缩酮21。接着,RCM反应生成的高张力反式5/6并环促进的半缩酮开环/原位羟基保护生成五元环化合物24,其后经连续的aldol缩合反应完成3/5/6并环骨架的构建,α位碘代生成共同中间体28。在此基础上,进行Stille偶联、烯烃迁移及烯醇醚水解生成醛基化合物36,另一方面,中间体28进行烯丙位氧化、选择性还原及溴代生成卤代物30,进而完成二聚产物前体化合物的合成。

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图2. 单体化合物30及36的合成路线


接下来,作者对关键的取代反应进行条件优化,筛选了不同的手性相转移催化剂(QA),最终能以79%的收率、5:1的选择性生成目标构型的二聚产物37。

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表1. 二聚体化合物37的合成优化


在完成上述关键反应的条件优化并合成化合物37之后,经过Pinnick氧化/甲酯化生成固体化合物38,其取代反应新生成的季碳手性中心的构型也进一步通过单晶衍射实验确认。随后,通过Stille偶联、保护基的脱除完成二聚体天然产物shizukaol J (1)的首次不对称全合成。同时,从共同中间体28出发,经Suzuki偶联、不对称双羟化生成二醇化合物43,其在酸性条件下原位生成不稳定的呋喃二烯中间体44,与不饱和双键化合物40发生D-A反应生成三聚体化合物45。接着,在酸性甲醇溶液中、光照产生的单线态氧条件下,发生富电子呋喃结构的氧化去芳香化/保护基脱除,进一步完成三聚体天然产物trichloranoids C (3)的首次全合成。然后,经过酯基水解、甲酯化,最终完成天然产物trishizukaol A (2)的不对称全合成。

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图3. 天然产物shizukaol J、trishizukaol A和trichloranoids C的不对称全合成


最后,作者还对该合成中间体及目标产物进行了生物活性测试,发现化合物40以及天然产物shizukaol J具有一定的抗肿瘤活性。


综上,刘波课题组发展了一条简洁高效的合成策略,以7步反应完成了单体3/5/6并环骨架的构建,在此基础上实现了二聚体天然产物shizukaol J和三聚体天然产物trichloranoids C及trishizukaol A的首次不对称全合成,对于后续此类天然产物的合成研究具有重要的借鉴意义。同时,相关中间体的合成及生物活性的测试对于后续的药物研发具有铺垫作用。


论文信息:

Asymmetric Total Synthesis of Shizukaol J, Trichloranoid C and Trishizukaol A

Xiao Wang, Zhuang Wang, Xianjian Ma, Zhengsong Huang, Ke Sun, Xiang Gao, Shaomin Fu, Bo Liu


Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202200258

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