稀土催化喹啉的去芳构化反应模块化合成螺环二氢喹啉

发展具有三维结构的复杂环状分子，特别是螺环分子的高效构建方法可以探索未知的化学空间，并为新药开发提供了更多的机遇。其中，对简单易得的平面芳香化合物进行不对称去芳构化（dearomatization）反应是一种理想的合成策略，也是有机合成化学和药物化学的研究热点。另一方面，具有刚性螺环结构的二氢喹啉分子在药物开发中具有极大的潜力，特别是当分子中含有未保护的N-H极性基团时，其与靶向蛋白可能展现出特殊的结合亲和力。理论上来说，取代喹啉的不对称去芳构化螺环化反应是构建该类二氢喹啉分子最直接高效的方法，但由于喹啉分子的芳香性和配位能力，该策略仍然充满挑战。比如，虽然喹啉的1，2-亲核加成反应在上世纪四十年代就已经被发现，但是通过C2-取代喹啉的1，2-亲核加成反应构建含季碳手性中心的二氢喹啉化合物由于位阻等原因长期以来存在反应效率低的问题，并且相关的不对称转化仍然未见报道。尽管近期化学家们发展了一些替代的反应策略，却依然存在收率低，选择性差，以及需额外活化基团等问题。

日本理化学研究所（RIKEN）的侯召民（Zhaomin Hou）教授课题组长期致力于半夹心型稀土金属烷基化合物开发及其在烯烃聚合与C−H键活化反应中应用的研究（Acc. Chem. Res., 2015, 48, 2209−2220）。特别是近几年，该研究团队发展了一系列手性半夹心稀土催化剂并应用于多种不对称转化反应中。最近，针对上述喹啉分子去芳构化反应中存在的问题，该研究团队另辟蹊径，利用此前去芳构化反应中极少涉及的稀土金属催化剂，首次高化学选择性和高立体选择性地实现了平面喹啉分子与炔烃的不对称去芳构化螺环化反应（图1）。通过与安徽大学罗根教授合作进行的大量DFT计算详细阐述了该反应的机理，揭示了该反应独特化学选择性和立体选择性的内在原因。

图1. C2-取代喹啉的不对称1,2-加成反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

以2-苯基喹啉1a和苯丙炔2a为模板底物，作者发现在半夹心钪催化剂Sc-1存在时可以高选择性地得到去芳构化螺环化产物3aa，而非常规的碳氢键烯基化反应产物（图2）。并且，与之形成鲜明对比的是，在后过渡金属铑催化体系中，相同反应物得到了相应的环化异喹啉盐产物而未能打破喹啉分子的芳香性，展现出稀土金属催化独特的化学反应性。此外，该去芳构化螺环化反应具有100%原子经济性以及优秀的官能团容忍度，喹啉分子上不同位置的各种取代基都能很好地兼容，各种取代炔烃也展现出优异的区域选择性和反应活性，为模块化构建螺环二氢喹啉化合物提供了一种可靠的方法（图2）。

随后，作者以手性钪配合物Ph-TMS-Sc作为催化剂，成功实现了喹啉与炔烃的不对称去芳构化螺环化反应，以高对映选择性和高区域选择性得到了相应的手性螺环二氢喹啉化合物（图3）。 

图2. 反应的发现与底物范围（部分）。

图3. 不对称去芳构化螺环化反应底物范围（部分）。

通过氘代标记实验，作者发现，在没有炔烃存在的条件下，C2-氘代苯取代的喹啉1a-d在反应1小时后，喹啉C8-H发生部分氘代，同时C2-芳基部分则发生部分氢质子化，表明C2-芳基C-H键和喹啉C8-H键均能被稀土金属活化。通过在线核磁监测1a-d与2a的反应，作者发现产物3a-d中N-H部分有73%的氘代率，表明反应过程中形成了Sc-N物种并参与了碳氢键活化步骤（图4）。DFT理论计算表明，阳离子钪催化剂优先活化喹啉C8-H键形成中间体I，该物种倾向于发生分子间碳氢键活化形成中间体II而非与炔烃的插入反应。值得注意的是，中间体I与II可以相互转化，这也与氘代标记实验结果相吻合。随后，中间体II与炔烃2a发生1,2-选择性插入反应形成Sc-vinyl物种III并迅速发生喹啉的C=N键去芳构化1,2-加成反应，得到中间体IV。最后，IV通过与另一分子底物喹啉的质子化C-H键活化过程释放最终的螺环化产物3aa，并重新回到活性物种II。此外，作者还通过理论计算比较了后过渡金属铑催化体系与本例稀土钪催化体系中类似金属烯基物种碳原子的电荷，结果表明Sc-vinyl物种的亲核性要远强于其类似物Rh-vinyl物种的亲核性，这也是稀土金属能实现本例喹啉去芳构化螺环化反应的重要驱动力之一。

图4. 氘代标记实验和DFT理论计算。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

接下来，作者还探讨了不对称去芳构化螺环化反应中高立体选择性的内在原因（图5）。计算结果表明，炔烃对中间体I的插入过程是立体选择性的决定步骤，通过比较不同相对位置的插入模式，作者发现过渡态(S)-TS1是主要的反应路径（ΔG^‡= 28.8 kcal/mol），其能垒要比过渡态(R)-TS1（ΔG^‡ = 31.4 kcal/mol）低了2.6 kcal/mol，同时也符合实验中观察得到的立体选择性。通过三维结构分析表明，手性催化剂中茂环上的TMS基团对高立体选择性的获得起到了关键作用。

图5. 立体选择性控制机制。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

总结

侯召民教授课题组最近利用半夹心型钪催化剂实现了一例独特的喹啉分子与炔烃的不对称去芳构化反应。该反应具有高立体选择性、高区域选择性、高收率、100%原子经济性、底物范围广等特点，提供了一种模块化合成含未保护N-H基团螺环二氢喹啉分子的高效方法。氘代标记实验和理论计算进一步揭示了反应的内在机理，并展现出稀土金属独特而丰富的化学反应性。相关研究发表在Journal of the American Chemical Society 上，日本理化学研究所侯召民教授和安徽大学罗根教授为该论文通讯作者，娄绍杰博士（现为浙江工业大学化工学院特聘教授）为论文的第一作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Modular Access to Spiro-dihydroquinolines via Scandium-Catalyzed Dearomative Annulation of Quinolines with Alkynes

Shao-Jie Lou, Gen Luo*, Shigeru Yamaguchi, Kun An, Masayoshi Nishiura, and Zhaomin Hou*

J. Am. Chem. Soc., 2021, DOI: 10.1021/jacs.1c10743

导师介绍

侯召民

https://www.x-mol.com/university/faculty/31089