Science：交叉偶联反应中，膦配体活性如何预测？

在过去的几十年里，过渡金属催化的交叉偶联反应在药物分子、天然产物以及材料等众多领域的构建方面有着广泛的应用，而膦配体是过渡金属催化中最重要的配体之一，特别是单齿膦配体（图1A）。化学家通常使用分子描述符对反应数据进行统计分析，以确定结构-反应性关系，从而能够对机理进行预测和理解。鉴于单齿膦配体种类众多以及结构多样化，化学家发展了许多描述符，例如：托尔曼锥角、立体角、Sterimol参数和埋藏体积百分比（%V_bur），来描述单齿膦配体的不同立体环境和电子性质（图1B），并用于预测交叉偶联反应中膦配体结构与反应性的趋势。然而，这些描述符往往适用于单个配体的理想几何形状，无法反映真实反应条件下在拥挤的环境中配体构象的可能变化，这就导致理论预测与实际反应活性的不匹配，也不利于配体优化和机理研究。

近日，美国犹他大学的Matthew S. Sigman教授（点击查看介绍）和普林斯顿大学的Abigail G. Doyle教授（点击查看介绍）课题组利用Gensch等人最近开发的有机磷 (III) 描述符库（图1C），开发了一个广泛适用的定量分类工作流程，用单齿膦配体识别11个镍和钯催化的交叉偶联数据集中的反应性速降，并发现了一个独特的配体空间描述符——最小埋藏体积百分比（%V_bur(min)），能够以相似的阈值将这些数据集划分为活性区和非活性区。金属有机化学研究表明%V_bur(min)可以作为理解和预测交叉偶联反应中催化剂连接状态和单齿膦配体结构-反应性关系的重要工具（图1D）。相关成果发表在Science 上。

图1. 结构描述符研究膦配体的反应性。图片来源：Science

镍催化过程中膦空间描述符的探索

2017年，Doyle课题组在镍催化缩醛与芳基环硼氧烷的交叉偶联反应中发现了一类新的单齿膦配体——DinoPhos配体（TriceraPhos和TyrannoPhos，图1A），研究表明DinoPhos配体与其它低反应性配体的主要区别在于远端空间体积，后者可以通过大锥角和小%V_bur值进行量化。基于此，作者研究了34种膦配体以涵盖整个%V_bur范围（反应I，图2A）。其次，作者还利用高通量实验收集了镍催化Csp²-Csp² Suzuki-Miyaura偶联（SMC）反应的数据，并评估了90种单齿膦配体参与的四个交叉偶联反应，其中芳基卤代物和芳基硼酸有所改变（反应II-V，图2A）。值得注意的是，DinoPhos与DrewPhos配体均是这些反应中产率最高的配体之一。在此基础上，作者确定了kraken空间描述符与反应性能的关系，其中根据库中的代表性描述符评估收率，而锥角、配体构象系统的Boltzmann平均%V_bur值（%V_bur(Boltz)）、最小埋藏体积（%V_bur(min)）则是评估反应性的重要参数（图2B）。虽然锥角描述符没有提供明确的反应性阈值，但是通过%V_bur(Boltz)和%V_bur(min)就能将配体性能分为“活性”和“非活性”两类。尽管%V_bur(Boltz)存在一些异常值，但%V_bur(min)描述符却显示反应性急剧下降。研究表明%V_bur(min)高于32%的配体都是非活性的，因此这个空间描述符很好地将膦配体分为“活性”和“非活性”两类，并且所有反应中反应活性阈值为~32% V_bur(min)。 

图2. 镍催化过程中膦配体空间参数的研究。图片来源：Science

%V_bur(min) 反应性阈值的机理起源

考虑到配体与金属连接状态在交叉偶联催化中的重要性，作者希望了解该%V_bur(min)描述符是否可以预测形成 L₂M 与L₁M 复合物（M，金属）的偏好。为此，作者利用镍催化SMC反应中使用的配体的一个子集（28个膦），以通过光谱确定连接状态（图3A）。研究表明：1）依据交叉偶联反应的产率来看，锥角的大小并不能对配体进行分类（图3B）；2）%V_bur(Boltz)描述符可以将Dinophos型配体与其它形成L₂Ni的配体分类，然而，一些柔性配体，如MeJohnPhos、P(i-Bu)₃和PBn₃，却仍然被误分类为形成L₁Ni的配体。与催化反应类似，%V_bur(min)解决了这些异常，并使得L₂Ni和L₁Ni体系之间的临界值略低于32%，该值与在反应I-V中观察到的反应阈值非常吻合（图3B）。

鉴于这一发现，作者设想是否可以预测新配体的连接状态，从而能够对难以合成的配体结构进行预筛选。为了验证这一点，作者设计合成了一种新的DinoPhos类配体PteroPhos（图4A）。尽管其尺寸和锥角较大（计算值为235°），但其%V_bur(min)仅为27.2%，理论上应形成L₂Ni配合物，并在镍催化的SMCs反应中有效。实验证明，该配体形成了L₂Ni(4-氟苯甲醛)络合物（图3B），并且在镍催化的反应I-V中具有中等活性，这一结果与%V_bur(min)分类分析一致。

图3. 金属与配体连接状态的研究。图片来源：Science

随后，作者通过晶体学与计算研究进一步解释了%V_bur(min)的结构重要性（图4A）。具体而言，晶体学分析显示(DrewPhos)₂Ni(2-萘甲醛)（3，图4A）的膦配体以116°的二面角顺式排列。由于DrewPhos具有207°的锥角，膦配体间会有90°重叠，从而产生相当大的空间排斥或畸变。然而，与(PPh₃)₂Ni(2-萘甲醛)（1，图4A）相比，二者的Ni-P键长和P-Ni-P“咬合角”非常相似，尽管DrewPhos的锥角比PPh₃大48°，这意味着锥角描述符无法对所研究的膦配体的连接状态和反应性进行分类。事实上，研究表明当两个等价物与金属中心结合时，%V_bur(min)无疑是更合适的描述符。另一方面，在埋藏体积小于~32%的构象下，第二个膦配体与金属配位的能量效益大于该膦配体自身的能量。最后，作者以Cy₂P(t-Bu)为参考，利用DFT计算了20个L₂Ni(苯甲醛)配合物的配体解离自由能（ΔG_dissoc，图4C），结果显示32%的%V_bur(min)临界值清晰地将正负ΔG_dissoc区域分开，而DinoPhos配体和DrewPhos的远程空间立体效应对解离能的影响最小。此外，当膦配体的%V_bur(min)接近32%时，ΔG_dissoc值急剧下降，与此对应的是L₂配合物的Ni-P键键长显著增加，这反映了在该配体填充Ni内配位层引起的空间压力增加。

图4. %V_bur(min) 反应性阈值的机理起源。图片来源：Science

阈值分析算法的开发

在以上结果的鼓舞下，作者希望开发一套阈值分析算法，以便在不同的反应数据集中实现阈值发现以及配体分类的自动化。虽然%V_bur(min)是镍催化交叉偶联反应中最成功的配体分类描述符，但是该工作流程旨在使用所有可用的描述符，并建立了一套成熟的数据分析算法。随后，作者将这个工作流程应用到Ni数据集来评估该套算法的计算能力，即识别和量化最初观察到的反应阈值。在分类中，大多数的假阳性配体是因为缺电子或者催化剂中毒等导致反应性降低，并非是连接状态的问题。

Pd催化交叉偶联反应的阈值分析

基于Ni催化交叉偶联反应分类工具的成功应用，作者试图确定%V_bur(min)是否可以更广泛地用于其它反应性阈值分析。为此，作者研究了各种Pd催化的交叉偶联反应，其中L₁Pd与L₂Pd物种的形成已被证明是决定反应结果的关键因素。首先，作者探索了Pd催化芳基三氟甲磺酸酯的SMC反应，研究表明：1）L₂Pd是C-O键氧化加成的必要条件（VII；图5A）；2）通过56个膦配体的数据集，发现反应性阈值为32.4%（VII；图5B）；3）Pd可以占据两个配位位点，使得它们能够在催化过程中通过稳定 Pd-芳烃相互作用来模拟 L₂Pd 物种。随后，他们利用分类工作流程对涉及L₁Pd物种的各种反应进行了评估。具体而言，作者生成了两个钯催化芳基卤代物SMCs反应的数据集（VIII和IX，图5A），如具有空间位阻偶联试剂的反应以及Buchwald-Hartwig胺化反应的数据集（X；图5A），并确定了二者的反应阈值约为29% V_bur(min)，若活性区域出现在该值之上，表明有效催化需要更大的配体。另外，作者还评估了从文献中提取的两个数据集：即Pd 催化的立体特异性SMC反应（XI；图5A）和 Heck 反应（XII；图5A）。在这两种情况下，观察到 %V_bur(min)阈值并表明 L₁Pd 是催化活性物种。最后，作者认为在某些情况下，配体的空间结构对反应结果的影响可能不是很大，因此不需要设定阈值。在文献挖掘过程中，作者观察到Pd催化的Csp³-H键芳基化（反应XIII；图5）以及Pd催化的Heck交叉偶联反应中没有发现膦配体空间阈值的数值（反应XIV；图5）。综上，%V_bur(min)快速识别数据集中反应的能力对于机理探索很有价值。

图5. Pd催化交叉偶联反应的阈值分析。图片来源：Science

最后，作者将以上每个数据集的阈值和方向性进行了总结（图6）。通过比较 Ni 和 Pd 催化的反应，揭示了关于 Ni 和 Pd 催化反应机制上有趣的特征以及更普遍的膦空间效应。例如：1） Ni 和 Pd 催化的芳基卤化物 SMC 反应的相反阈值方向表明该反应的两种金属需要不同的连接状态；2）Ni和Pd数据集的阈值位置存在一定的变化；3）对所测试的反应有一个阈值重叠的区域，其中%V_bur(min)值介于29%和32%之间的配体起作用，与阈值的方向无关。在此区域中，L₂M和L₁M之间的平衡会受到温度、溶剂和反应浓度的影响。

图6. 反应性阈值总结。图片来源：Science

总结

Matthew Sigman教授和Abigail Doyle教授等人开发了一种对单齿膦配体连接状态和交叉偶联催化反应性进行二元分类的策略，以%V_bur(min)作为描述符探索单齿膦配体特征空间并依据催化剂的连接状态对膦配体数据集进行分类。尽管%V_bur(min)不能捕获所有膦的反应性趋势，但在分析中识别异常值（尤其是假阴性）的能力可以推动新描述符的开发和有针对性的机理研究。简而言之，该项工作强调了分类分析如何作为一种重要的机理研究和预测工具来促进对催化结构-反应性关系的理解。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Univariate classification of phosphine ligation state and reactivity in cross-coupling catalysis

Samuel H. Newman-Stonebraker, Sleight R. Smith, Julia E. Borowski, Ellyn Peters, Tobias Gensch, Heather C. Johnson, Matthew S. Sigman, Abigail G. Doyle

Science, 2021, 374, 301-308, DOI: 10.1126/science.abj4213

导师介绍

Matthew S. Sigman

https://www.x-mol.com/university/faculty/1749 

Abigail G. Doyle

https://www.x-mol.com/university/faculty/651 

（本文由吡哆醛供稿）