山东师范大学唐波教授课题组近年来重要工作概览

唐波教授，男，汉族，1964年生，安徽庐江人，中共党员，理学博士，山东师范大学教授，博士研究生导师。系教育部科技委学部委员，973计划首席科学家，国家杰出青年科学基金获得者，“新世纪百千万人才工程”国家级人选，百千万人才工程“万人计划”领军人才。所领导的团队入选教育部“长江学者和创新团队发展计划”，为全国高校黄大年式教师团队。唐波教授主要从事分子及纳米荧光探针的合成及其在生物成像中的应用、绿色化工、半导体芯片材料与纳微反应及太阳能化学转化与储存等方面研究工作。研究成果在Nat. Commun., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nano Lett., ACS Nano, Adv. Funct. Mater., Anal. Chem.等期刊发表SCI论文700余篇，引用达25000余次；以首位获国家自然科学奖二等奖1项，国家科技进步奖二等奖2项。

以下简要介绍唐波教授课题组近年来在分子影像探针、纳米诊疗技术、单细胞分析与仪器、环境与能源中的光电催化四个领域的主要研究工作：

（一）分子影像探针

唐波教授课题组研制出一系列新型分子影像探针，构建了亚细胞、细胞及活体水平生物分子超高灵敏、动态、可逆、原位特异性荧光成像新方法，以及基于质谱探针的新型检测方法，获取了活性分子参与细胞稳态调控的重要信息， “细胞稳态调控活性分子的荧光成像研究”荣获2018年国家自然科学二等奖。

图1. 分子影像探针设计策略

（1）超高灵敏度探针成像检测极低浓度的活性分子。该课题组创制出新型超高灵敏度荧光探针，突破了活性分子纳摩尔以下水平荧光成像的瓶颈，解决了生物体内极低浓度分子的检测难题。如基于无激发光源的化学发光能量共振转移原理，构建了聚合物超氧阴离子（O₂^•−）探针，首次检测到皮摩尔级的O₂^•−，并成功地区分了小鼠的正常组织与肿瘤组织（J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 2893）。利用HOBr催化硫亚胺键成环特性构建探针，对HOBr检测限达17 pM（Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 12751）。

（2）动态可逆探针可视化观察活性小分子的连续变化。该课题组研制出瞬时、可逆成像监测活性分子的荧光探针，解决了无法长时间观察细胞内生物活性小分子动态连续变化的难题。如利用O₂^•−与谷胱甘肽介导的咖啡酸结构酚-醌互变构建分子探针，实现了细胞内O₂^•−的动态可逆荧光应答，揭示了肝癌细胞凋亡过程中O₂^•−的浓度渐变（J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 14956）。

（3）高特异性荧光探针成像分析活性分子调控疾病进程。该课题组创新多种高特异性分子影像探针，获取抑郁症、肝损伤等疾病重要信号通路中活性分子调控疾病发生发展的重要信息。如利用3-甲基吡唑啉酮与羟基自由基（•OH）的特异性单电子氧化反应构建了双光子荧光探针MD-B，首次阐明抑郁症小鼠脑内•OH调控抑郁症进程的分子机制（Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 4674）。基于创制的靶向过氧化物酶体的O₂^•−探针TCP，阐明抑郁症小鼠脑部过氧化物酶体内过量产生的O₂^•−调控的相关分子机制（J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 20735）。利用创新设计的乙酰胆碱酯酶（AChE）双光子荧光探针，揭示了在小鼠活体脑部AChE和O₂^•−与抑郁程度呈正相关性（J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 2061）。此外，通过构建H₂O₂介导的双光子CO光控释放剂，阐明了血管紧张素Ⅱ诱导H₂O₂介导的氧化应激实现血管舒张的分子机制（Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 12415）。

（4）含硒小分子化学质谱探针探究药物的靶向蛋白。随着质谱技术和蛋白质组学的飞速发展，一系列含硒类药物的靶向蛋白逐渐被发现和报道。该课题组利用生物素-依布硒啉探针（Biotin-Ebselen），发展了蛋白质活性表达谱的（ABPP）检测方法（图2），用于检测依布硒啉共价靶向蛋白。利用该方法并结合定量蛋白质组学，成功鉴定出HeLa癌细胞蛋白组中与依布硒啉共价作用的462种靶向蛋白，其中大部分是尚未报道过的依布硒啉靶向新蛋白（Chem. Commun., 2018, 54, 9506）。

图2. Ebselen 共价靶向蛋白的蛋白质活性表达谱方法。

（二）纳米诊疗技术

在分子影像探针的工作基础上，唐波教授课题组进一步设计了一系列新型纳米诊疗平台，为癌症、心脑血管等重大疾病的早期诊断和精准治疗提供了多功能诊治平台。近年来的代表性研究成果如下：

（1）提出并构建了一种新型Au-Se纳米平台（图3）。相比于传统的Au-S纳米平台，Au-Se纳米检测平台具有更高的选择性和稳定性，能够有效避免细胞内高浓度生物硫醇引起的检测结果的失真，被成功应用于细胞内Caspase-9的高保真成像，为以Au为基础的纳米材料的设计及其在化学传感和临床检测的应用提供了一种变革性的新途径（Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 130, 5404）。

图3. GSH处理后的Au-Se和Au-S纳米检测平台

（2）研制出能主动靶向肿瘤组织的仿生纳米反应器。在无光源激发的条件下，该纳米反应器可以将肿瘤组织处的营养物质葡萄糖经过一系列化学反应转化成具有杀伤性的单线态氧（图4），实现光动力学、饥饿协同治疗转移瘤，在细胞和活体实验中均表现出优异的治疗效果，在癌症转移瘤的治疗中具有巨大的应用潜力（Nat. Commun., 2018, 9, 5044）。

图4.（a）仿生纳米反应器的合成过程；（b）无光源激发条件下，基于化学发光共振能量转移消耗葡萄糖生成活性氧；（c）光动力和饥饿协同治疗转移瘤。

（3）开发出特异性检测、原位成像动脉粥样硬化生物标志分子的CuS-TRPV1纳米光热开关。该纳米光热开关可以在时间和空间上精准调控血管平滑肌细胞膜表面对温度敏感的离子通道TRPV1的开启（图5），使血管平滑肌细胞内Ca²⁺内流，Ca²⁺通过AMPK信号通路激活细胞自噬后，能够有效阻止泡沫细胞的堆积和动脉硬化斑块的形成。该纳米开关还具有血管光声造影和生物降解的特性，极大程度地提高了动脉粥样硬化治疗的精准性、有效性和安全性（Nat. Commun., 2018, 9, 231）。

图5. CuS-TRPV1纳米光热开关用于激活TRPV1信号阻止动脉粥样硬化。

（三）单细胞分析与仪器

在单细胞水平上开展生物标志物定性、定量研究，是精准认知细胞内分子事件、进行细胞异质性分析的必要途径，并能满足临床稀有细胞和微量样品检测的迫切需求。针对单细胞分析面临的技术挑战和应用推广，唐波教授课题组基于微流控芯片技术结合荧光分析开展了系统的单细胞分析研究，并应用于临床检测。近年来取得的代表性成果如下：

（1）为解决单细胞高通量操控和多组分荧光信号同时检测问题，课题组基于微流控芯片，通过流体静压力结合多路电动力进行微流体操控，实现了连续的单细胞进样、溶膜、组分分离与检测分析（Anal. Chem., 2016, 88, 930）；并发展了多种基于液滴的高通量单细胞操控方法，实现了单细胞内生物分子的信号扩增和荧光检测。（Chem. Commun., 2019, 55, 10404）。针对单细胞内多种组分的同时定量问题，基于芯片电泳的时间分辨和荧光探针的光谱分辨，课题组研制出一种适应单细胞多组分同时定量的荧光分析仪（图6，Anal. Chem., 2016, 88, 8610）。

图6. 多色荧光检测仪

（2）基于上述建立的单细胞操控技术和多组分检测仪器，课题组实现了单细胞内活性氧NO和O₂^•−，H₂O₂、Cys和GSH 以及Na⁺，K⁺，Mg²⁺，Ca²⁺等组分的同时分析（Anal. Chem., 2016, 88, 930; Anal. Chem., 2016, 88, 8610; Anal. Chem., 2017, 89, 4559）。在此基础上，构建了集成的微流控装置实现了全血中CTCs的快速物理分选和表型分析（图7，Anal. Chem., 2019, 91, 11078），揭示了循环肿瘤细胞数量、表型等与肿瘤鉴别、分期的关联，并基于CTCs进行了肿瘤耐药研究（Chem. Sci., 2020, 11, 8895）。

图7. 基于集成微流体系统对全血中CTCs进行分选和单细胞表型分析

（四）环境与能源中的光电催化

唐波教授课题组面向国家绿色低碳经济发展需求，基于利用太阳能的光电转换过程，致力于解决环境保护和新能源领域的关键问题。近年来取得了以下标志性成果：

（1）高效利用太阳光的制氢反应

为解决光催化剂利用太阳光谱较窄的问题，该课题组首次利用导电性金属氧化物异质结构材料（WO₂-Na_xWO₃）实现了在太阳光红外光谱区域光解海水制氢，并提出了光生载流子新型“阶梯式”迁移光催化机制（图8a，Nano Lett., 2015, 15, 11, 7199）。为了发展在暗环境下仍能持续工作的光催化剂材料，课题组合成了一种微米级砖块状Sr₂MgSi₂O₇:Eu²⁺,Dy³⁺长余辉材料，利用长余辉材料特殊载流子迁移机制形成的长寿命光生载流子，实现了光照条件下和黑暗条件下甲醇的光催化重整产氢，光催化连续产氢过程的光能转化率高达5.18%（图8b，Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 131, 1354）。

图8.（a）导体光催化剂用于红外光分解水及其 “阶梯式”载流子迁移机制，（b）长余辉材料的甲醇光催化重整产氢机制。

（2）新型纳米光催化剂的绿色可控制备

该课题组通过设计并合成功能化离子液体，并以其为溶剂、模板剂兼抑制剂，绿色、温和、可控制备出新型钱串景天状二氧化钛催化剂（图9）。该催化剂光催化产氢活性为商业P25的18倍（Chem. Eng. J., 2018, 346, 811）。课题组通过设计低共熔离子液体的氢键供体，在绿色温和的条件下构建出了TiO₂锐-金结，该催化剂具有较高的光催化产氢活性（Chem. Commun., 2020, 56, 11827）。

图9. 钱串景天状二氧化钛催化剂的形貌及催化性能

（3）高效太阳能电池材料开发

该课题组将新型小分子受体N7IT作为第三组分，引入到基于PM6:IT-4F二元体系的OSC中，得到了同时增强的开路电压和短路电流，表现出15.02％的出色PCE，并在PM6:Y6共混体系中将PCE从16.49％提高到17.07％。（图10，Energy Environ. Sci., 2020, 13, 2115）。课题组设计合成了极有潜力的非对称ITIC系列受体材料，与明星受体Y6相比合成简单，结构修饰性强，可以采用价廉材料合成，与商业化的给体PM7共混后制备的光电器件性能达到15%以上，是一类极有开发前景的新型受体（J. Mater. Chem. A, 2020, 8, 5927）。

图10. 三元有机太阳能电池的结构示意及其光伏性能

导师介绍

唐波

https://www.x-mol.com/university/faculty/12175