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吡咯转吡啶的极性反转策略实现石松生物碱Complanadine A 和 Lycodine的全合成

21世纪初Kobayashi研究小组从石松植物Lycopodium complanatum分离出Complanadine A (1) 及其家族分子。Complanadine A结构独特复杂,是Lycodine(2)的不对称二聚体,并具有增强神经生长因子生物合成的活性,从而吸引了合成化学家和药物化学家的注意。Sarpong课题组和Siegel课题组在2010年同时完成了Complanadine A的首次全合成,Tsukano-Hirama课题组在2013年也对该分子完成了全合成。美国普渡大学化学系和癌症研究中心的代明骥点击查看介绍)课题组一直致力于石松生物碱的合成研究。2014年,他们报道了Lyconadins A 和 C的合成 (Angew. Chem. Int. Ed., 201453, 3922-3925)。近期,该课题组通过一种新颖的吡咯转吡啶的极性反转策略非常高效地完成了Complanadine A和 Lycodine的全合成,并首次将1881年发现的Ciamician−Dennstedt重排应用到全合成中,为吡啶生物碱的合成提供了一种新的思路。把Complanadine A 和 Lycodine结构中的吡啶转化成吡咯的逆合成分析让他们可以利用吡咯的强亲核性来快速构建这两个分子的四环骨架。Ciamician−Dennstedt单碳插入重排可以将吡咯转化成所需的吡啶并同时在吡啶环上引入一个卤素基团为接下来的偶联反应做准备。


如上图所示,他们的合成始于已知且易得的烯酮3。他们首先使用顼昊课题组发展的三价碘化合物(4)促进的分子间反马式规则加氢叠氮化反应一步得到叠氮化合物5,接着通过Mukaiyama−Michael加成,臭氧化裂解,Paal–Knorr吡咯合成成功的引入所需的吡咯官能团并得到化合物9。化合物9中的吡咯与其酮羰基进一步生成了稳定的半缩酮胺10,接下来他们通过一锅法的Staudinger叠氮还原,半缩酮胺开环,新的酮胺缩合,Mannich型环化,Boc保护生成关键四环产物14。该一锅反应产率高达96%,并可放大制备。在得到充足的14后,他们通过对Ciamician−Dennstedt重排反应的摸索实现了吡咯到3-氯吡啶的转化并合成化合物15。接下来的钯催化加氢脱氯和三氟乙酸脱除Boc完成了Lycodine的全合成。关于Complanadine A全合成中的二聚反应,他们开始计划使用Stille偶联构建C2-C3'的碳碳键,然而吡啶16的C−H 锡化反应并没有顺利发生,因此他们转向Tsukano课题组在其合成中使用的直接C-H 芳基化反应。由于他们使用的3-氯吡啶15的反应活性比Tsukano课题组使用的3-溴吡啶活性更低,当他们使用Tsukano的偶联条件时,虽然能得到相应的偶联产物18,但是产率低。最终他们使用Stoltz课题组在Jorunnamycin A 和 Jorumycin 的全合成中所采用的C-H芳基化来得到较高产率的偶联产物1818经还原和脱保护后成功转化成Complanadine A。该全合成中的吡咯转吡啶的极性反转策略极大的缩短了合成步骤,并为吡啶生物碱及相关天然产物的合成提供一种全新的思路。


这一成果发表在近期的J. Am. Chem. Soc.上,共同第一作者为普渡大学的马东辉博士和博士研究生Brandon S. Martin。马东辉博士毕业于兰州大学,师从厍学功教授。


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One-Carbon Insertion and Polarity Inversion Enabled a Pyrrole Strategy to the Total Syntheses of Pyridine-Containing Lycopodium Alkaloids: Complanadine A and Lycodine

Donghui Ma, Brandon S. Martin, Katelyn S. Gallagher, Takeru Saito, and Mingji Dai*

J. Am. Chem. Soc., 2021143, 16383-16387, DOI: 10.1021/jacs.1c08626


导师介绍

代明骥

https://www.x-mol.com/university/faculty/123 

课题组主页

http://www.chem.purdue.edu/dai/ 


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