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上海有机所王晓明课题组/厦门大学黄培强课题组合作实现酰胺脱氧不对称炔基化

手性炔丙胺化合物是一类具有重要价值的合成砌块,经常被用作具有生物活性的手性胺的合成前体。中国科学院上海有机化学研究所金属有机化学国家重点实验室王晓明课题组致力于研究多金属物种参与的反应体系,包括通过金属间电子传递、基团转移实现挑战性的转化过程和探究内在规律、仿酶的双多核金属催化剂的开发和金属纳米团簇催化等。近些年来,国内外多个课题组,包括黄培强教授、Dixon教授、Sato/Chida教授等采用三氟甲磺酸酐活化、过渡金属催化的选择性还原等策略实现了酰胺的活化和脱氧转化,在该领域做出了突出的贡献。在黄培强教授团队实现酰胺的脱氧炔基化 (Chem. Commun., 201652, 11967 – 11970)和采用金属铱催化和手性小分子催化结合实现酰胺的不对称脱氧氰基化/磷酰化的基础上(Angew. Chem. Int. Ed., 202160, 8827 - 8831),近日,上海有机所王晓明点击查看介绍)团队与厦门大学黄培强教授(点击查看介绍)合作,采用“铱催化的酰胺选择性还原”与“手性铜络合物催化的不对称炔基化”相结合的双金属接力催化方式,实现了挑战性的惰性酰胺的脱氧不对称炔基化反应。

图1. 课题设计思路


通过对各种类型的手性配体的筛选,作者发现手性的GARPHOS(L10)与铜结合作为催化剂,与铱催化的酰胺还原相结合,能够高达96% 的产率和90%的ee值得到相应的手性炔丙基胺化合物。底物范围的考察表明,反应对于氮上不同类型的取代基,酰胺芳基上的取代基以及不同类型的芳基炔烃,反应均可以以良好到优秀的产率和对映选择性生成炔丙胺化合物。同时该反应具有反应条件温和及官能团兼容性良好等优势,在酰胺脱氧不对称合成手性胺的领域具有潜在的应用前景。

图2. 手性配体考察


图3. 底物范围考察


除了对炔类化合物和芳基酰胺底物的范围进行了考察之外,作者还将该方法应用于一些药物分子相关的转化和合成中(Scheme 4)。如二级胺Sertraline、Duloxetine衍生的酰胺、含苯甲酰胺结构的药物分子(CX546 Ampakine)和炔类化合物(Erlotinib)等都可以应用于该反应,以中等到良好的产率、良好的非对映或对映选择性得到相应的产物。

图4. 合成应用示例


基于文献报道和本工作的结果,作者开展了简单的机理控制实验,并且推测金属铱催化酰胺先得到氮杂半缩醛中间体,该中间体可转化为高活性的亚胺正离子中间体,进而与手性铜络合物催化的不对称炔基化反应相接力融合,从而实现从惰性的酰胺到手性炔丙基胺的转化。

图5. 推测的反应历程


这一成果近期发表于Angew. Chem. Int. Ed.上,该工作得到国家自然科学基金委、上海市浦江人才计划、上海有机所以及金属有机化学国家重点实验室的大力资助。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Asymmetric Deoxygenative Alkynylation of Tertiary Amides Enabled by Iridium/Copper Bimetallic Relay Catalysis

Zhaokun Li, Feng Zhao, Wei Ou, Pei-Qiang Huang, Xiaoming Wang

Angew. Chem. Int. Ed., 2021, DOI: 10.1002/anie.202111029


导师介绍

王晓明

https://www.x-mol.com/university/faculty/209657 

黄培强

https://www.x-mol.com/university/faculty/14046 


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