陈应春、杜玮、欧阳勤合作团队Angew：π-Lewis碱催化环戊二烯酮和环庚三烯酮的极性反转反应

“极性反转策略”是由Seebach和 Corey于1975年首次提出，利用催化剂等使得化合物中心原子的电性反转，可以丰富和拓展更多的反应途径。缺电烯烃在有机小分子催化作用下变为亲核试剂是经典的“极性反转策略”，例如常见的氮杂环卡宾和Lewis碱（叔膦、叔胺）等，它们能与缺电烯烃形成σ共价键参与催化循环（Scheme 1a），然而过渡金属催化缺电烯烃极性反转的例子鲜有报道。最近，四川大学陈应春、杜玮以及第三军医大学欧阳勤团队以Pd(0)作为π-Lewis碱活化1,3-二烯化合物，原位形成HOMO（最高占据分子轨道）能量升高的η²配合物（η²-complex），通过插烯途径实现了不对称Friedel-Crafts加成反应（J. Am. Chem. Soc., 2021, 143, 4809；Scheme 1b，eq 2），并希望进一步拓展到缺电二烯类底物。简单的环戊二烯酮是一类高活性的缺电烯烃，极易发生自身二聚，通常采用Diels-Alder反应等实现原位捕获。该团队以4-OBoc取代的环戊烯酮1a为底物，在Pd(0)催化下发生氧化加成，再脱除羰基α'-位质子形成1,2-偶极子（Scheme 1c）。DFT (Density Functional Theory) 计算表明，该偶极子容易异构为稳定性更高的环戊二烯酮Pd(0)-η²-配合物，后者具有比简单环戊二烯酮更高的HOMO能量，可极性反转进攻多类亲电试剂，并通过手性配体环境实现立体选择性调控。另外，该η²-配合物也能够很好抑制环戊二烯酮中间体的自身二聚。

Scheme 1. 缺电烯烃的极性反转策略

经过一系列条件筛选，作者发现以4-OBoc取代的环戊烯酮1a为底物、Pd₂(dba)₃为钯源、配合新设计的手性双膦配体L9或双功能配体L10，能够高效、高立体选择性地得到目标产物3a。有意思的是，采用手性的环戊烯酮(R)-或(S)-1a (>99% ee)为原料时仍得到主产物3a，表明此η²-Pd(0)-环戊二烯酮中间体涉及动态动力学拆分过程 (Table 1, entries 9 and 10)。

Table 1. aza-Diels-Alder反应条件的优化

该反应表现出良好的底物适用性，各类取代的苯并呋喃氮杂二烯2、氮杂二烯5、链状氮杂二烯7和9以及缺电蒽环11都能顺利参与反应，并取得优秀立体选择性（Scheme 2）。

Scheme 2. 反电子需求aza-Diels-Alder反应的底物拓展

官能团化的芳醛、亚胺以及多类缺电烯烃也适用于该体系，通过不对称MBH/烯丙基取代串联反应或Rauhut-Currier/烯丙基取代串联反应，高效构建多环产物14、16、18、20a和21等。

Scheme 3. Morita-Baylis-Hillman或Rauhut-Currier/烯丙基取代串联反应

为进一步确证机理，稳定的环庚三烯酮22在Pd(0)催化下能作为极性反转的2π单元与氮杂二烯23发生不对称[4+2]环加成反应，并能调控反应的区域选择性（Scheme 4a）。另外，环庚三烯酮可与活化亚胺26反应，生成aza-MBH产物27，但对映选择性有待提高（Scheme 4b）。

Scheme 4. 环庚三烯酮的不对称极性反转反应

从3a、14j和16a出发，通过简单转化能合成复杂并环化合物29、CRTh2受体拮抗剂类似物33以及并三环化合物36 等（Scheme 5）。

Scheme 5. 环化产物的衍生化

总结

四川大学华西药学院的陈应春、杜玮和第三军医大学药化教研室欧阳勤合作，利用Pd(0)活化4-OBoc取代的环戊烯酮，原位形成η²-Pd(0)-环戊二烯酮中间体，利用钯反馈键表现出的π-Lewis碱活性使其HOMO能量升高实现极性反转，与多类亲电试剂发生反电子需求的不对称Diels-Alder反应以及多类串联环化反应，快速构建了丰富多样的手性多并环骨架。该工作表明Pd(0)作为新颖的π-Lewis碱催化剂不仅能活化中性二烯，也能直接活化缺电二烯甚至多烯底物，具有与常规有机π-Lewis碱不一样的催化模式，显示出广阔的应用前景。该工作发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，第一作者为博士研究生杨星星。

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π-Lewis Base-Catalyzed Asymmetric Vinylogous Umpolung Reactions of Cyclopentadienones and Tropone

Xing-Xing Yang, Ru-Jie Yan, Guang-Yao Ran, Chen Chen, Jing-Fei Yue, Xiao Yan, Qin Ouyang, Wei Du, Ying-Chun Chen

Angew. Chem. Int. Ed., 2021, DOI: 10.1002/anie.202111708