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陈应春、杜玮、欧阳勤合作团队Angew:π-Lewis碱催化环戊二烯酮和环庚三烯酮的极性反转反应

“极性反转策略”是由Seebach和 Corey于1975年首次提出,利用催化剂等使得化合物中心原子的电性反转,可以丰富和拓展更多的反应途径。缺电烯烃在有机小分子催化作用下变为亲核试剂是经典的“极性反转策略”,例如常见的氮杂环卡宾和Lewis碱(叔膦、叔胺)等,它们能与缺电烯烃形成σ共价键参与催化循环(Scheme 1a),然而过渡金属催化缺电烯烃极性反转的例子鲜有报道。最近,四川大学陈应春杜玮以及第三军医大学欧阳勤团队以Pd(0)作为π-Lewis碱活化1,3-二烯化合物,原位形成HOMO(最高占据分子轨道)能量升高的η2配合物(η2-complex),通过插烯途径实现了不对称Friedel-Crafts加成反应(J. Am. Chem. Soc., 2021143, 4809;Scheme 1b,eq 2),并希望进一步拓展到缺电二烯类底物。简单的环戊二烯酮是一类高活性的缺电烯烃,极易发生自身二聚,通常采用Diels-Alder反应等实现原位捕获。该团队以4-OBoc取代的环戊烯酮1a为底物,在Pd(0)催化下发生氧化加成,再脱除羰基α'-位质子形成1,2-偶极子(Scheme 1c)。DFT (Density Functional Theory) 计算表明,该偶极子容易异构为稳定性更高的环戊二烯酮Pd(0)-η2-配合物,后者具有比简单环戊二烯酮更高的HOMO能量,可极性反转进攻多类亲电试剂,并通过手性配体环境实现立体选择性调控。另外,该η2-配合物也能够很好抑制环戊二烯酮中间体的自身二聚。

Scheme 1. 缺电烯烃的极性反转策略


经过一系列条件筛选,作者发现以4-OBoc取代的环戊烯酮1a为底物、Pd2(dba)3为钯源、配合新设计的手性双膦配体L9或双功能配体L10,能够高效、高立体选择性地得到目标产物3a。有意思的是,采用手性的环戊烯酮(R)-或(S)-1a (>99% ee)为原料时仍得到主产物3a,表明此η2-Pd(0)-环戊二烯酮中间体涉及动态动力学拆分过程 (Table 1, entries 9 and 10)。

Table 1. aza-Diels-Alder反应条件的优化


该反应表现出良好的底物适用性,各类取代的苯并呋喃氮杂二烯2、氮杂二烯5、链状氮杂二烯79以及缺电蒽环11都能顺利参与反应,并取得优秀立体选择性(Scheme 2)。

Scheme 2. 反电子需求aza-Diels-Alder反应的底物拓展


官能团化的芳醛、亚胺以及多类缺电烯烃也适用于该体系,通过不对称MBH/烯丙基取代串联反应或Rauhut-Currier/烯丙基取代串联反应,高效构建多环产物14、16、18、20a21等。

Scheme 3. Morita-Baylis-Hillman或Rauhut-Currier/烯丙基取代串联反应


为进一步确证机理,稳定的环庚三烯酮22在Pd(0)催化下能作为极性反转的2π单元与氮杂二烯23发生不对称[4+2]环加成反应,并能调控反应的区域选择性(Scheme 4a)。另外,环庚三烯酮可与活化亚胺26反应,生成aza-MBH产物27,但对映选择性有待提高(Scheme 4b)。

Scheme 4. 环庚三烯酮的不对称极性反转反应


3a14j16a出发,通过简单转化能合成复杂并环化合物29、CRTh2受体拮抗剂类似物33以及并三环化合物36 等(Scheme 5)。

Scheme 5. 环化产物的衍生化


总结


四川大学华西药学院的陈应春、杜玮和第三军医大学药化教研室欧阳勤合作,利用Pd(0)活化4-OBoc取代的环戊烯酮,原位形成η2-Pd(0)-环戊二烯酮中间体,利用钯反馈键表现出的π-Lewis碱活性使其HOMO能量升高实现极性反转,与多类亲电试剂发生反电子需求的不对称Diels-Alder反应以及多类串联环化反应,快速构建了丰富多样的手性多并环骨架。该工作表明Pd(0)作为新颖的π-Lewis碱催化剂不仅能活化中性二烯,也能直接活化缺电二烯甚至多烯底物,具有与常规有机π-Lewis碱不一样的催化模式,显示出广阔的应用前景。该工作发表在Angew. Chem. Int. Ed.上,第一作者为博士研究生杨星星


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π-Lewis Base-Catalyzed Asymmetric Vinylogous Umpolung Reactions of Cyclopentadienones and Tropone

Xing-Xing Yang, Ru-Jie Yan, Guang-Yao Ran, Chen Chen, Jing-Fei Yue, Xiao Yan, Qin Ouyang, Wei Du, Ying-Chun Chen

Angew. Chem. Int. Ed.2021, DOI: 10.1002/anie.202111708


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