手性磷酸催化的光学纯高烯丙基醇的立体发散式不对称合成研究

由微生物和植物代谢产生的聚酮类化合物是一类结构及生物活性多样的天然产物，在新药研发过程中占有重要地位。其中，光学纯的E/Z-2-甲基-3-戊烯-1,5-二醇及其氧化、还原衍生物是活性聚酮类天然产物的重要优势骨架片段，采用现有的合成方法构建该类优势核心骨架往往需要多步转化才可实现产物的对映选择性、非对映选择性和烯烃立体选择性的控制，合成效率较低。硼酸酯1和醛的烯丙基加成反应通常生成高烯丙基醇A和B的混合物，而且反应的立体选择性很低。另外，此类试剂的不对称合成也比较困难。因此，开发一类新试剂及策略，从而高效精准控制此类核心骨架的手性中心绝对构型、手性中心相互间的相对构型以及内部双键的立体构型具有重要的研究价值（图1）。

图1. 通过烯丙基加成反应构建E/Z-2-甲基-3-戊烯-1,5-二醇

为此，陈明教授团队近日设计了一种光学纯1,2-双功能化烯丙基试剂4来研究醛烯丙基加成反应构建E/Z-2-甲基-3-戊烯-1,5-二醇。另外，作为一类重要的双烯丙基化试剂，烯丙基硼酸酯4可以广泛用于构建含有连续多个手性中心的高烯丙醇化合物及其类似物。作者以1,4-戊二烯为原料，利用铂催化的烯烃不对称双硼化串联钌催化的双键异构化策略顺利实现了光学纯的a-CH₂Bpin取代的烯丙基硼酸酯4的不对称合成（图2）。

图2. 光学纯烯丙基硼酸酯4的开发

随后，作者研究了硼酸酯4和苯甲醛的烯丙基加成反应（图3）。在没有催化剂存在的条件下，反应经由TS-1或者TS-2分别生成产物5a和6a的混合物（5a:6a = 3:1）。当以手性磷酸(S)-A作为催化剂时，该反应能够以较好的立体和对映选择性得到产物5a (83% yield, Z/E >50:1, >99% ee)。而当以手性磷酸(R)-A为催化剂时，产物双键构型被反转，以较好的立体和对映选择性得到产物6a (89% yield, E/Z =15:1, >99% ee)。值得一提的是，此前手性磷酸催化a-位取代烯丙基硼酸酯参与的不对称烯丙基加成反应，仅能构建含有Z-式烯烃的高烯丙醇类化合物。作者以试剂4为原料，首次实现了磷酸催化烯丙基加成反应E-anti-选择性, 建立了磷酸催化不对称烯丙基加成反应新模型。

图3. 硼酸酯4和苯甲醛的不对称烯丙基加成反应研究

在获得最佳反应条件后，作者考察了反应的底物普适性。当以5 mol%的手性磷酸(S)-A为催化剂时，该反应对各类芳香醛，α,β-不饱和醛，芳杂醛以及脂肪醛均能以较好的产率，>50:1 Z/E比例以及高对映选择性得到目标产物。当以ent-4为原料，手性磷酸(S)-A为催化剂时，能够以相当的收率，Z/E比例以及对映选择性得到目标产物ent-5a和ent-5m（图4）。当以5 mol%的手性磷酸(R)-A为催化剂时，该反应对各类芳香醛，α,β-不饱和醛以及芳杂醛均能以较好的产率，E/Z比例以及对映选择性得到目标产物。当以脂肪醛为底物时，能够以中等的 E/Z（3:1）比例得到目标产物（图5）。

图4. 手性磷酸(S)-A催化的不对称烯丙基加成反应研究

图5. 手性磷酸(R)-A催化的不对称烯丙基加成反应研究

此外，通过与加州大学洛杉矶分校Houk教授课题组合作，结合DFT理论计算，作者进一步阐明了该类反应的对映选择性和双键立体选择性产生的机制（图6）。

图6. DFT理论计算

利用本文开发的方法，作者通过不对称烯丙基加成、烯丙醇氧化-异构化、不对称烯丙基加成、双羟化-氧化等反应实现了天然产物ACRL Toxin IIIB的形式全合成（图7）。

图7. 聚酮类天然产物ACRL Toxin IIIB的形式全合成

总结

陈明教授团队开发了一种新型光学纯的α-CH₂Bpin-取代的E-式-2-丁烯基硼酸酯试剂，并利用手性磷酸催化的烯丙基加成反应，成功实现了手性高烯丙基醇片段的立体发散式不对称合成。该方法底物适用范围广，产物对应选择性、非对应选择性以及立体选择性高，为含有复杂手性中心的聚酮类天然产物的全合成提供了简便的合成方法。

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Stereochemical Control via Chirality Pairing: Stereodivergent Syntheses of Enantioenriched Homoallylic Alcohols

Shang Gao, Meng Duan, Jiaming Liu, Peiyuan Yu, Kendall N. Houk, Ming Chen

Angew. Chem. Int. Ed., 2021, DOI: 10.1002/anie.202107004