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香港科技大学童荣标团队Angew:二氢β咔啉离子的催化不对称炔基化及其在吲哚生物碱全合成中的应用

注:文末有研究团队简介及本文科研思路分析


四氢β咔啉是天然吲哚生物碱和药物分子中非常常见的结构单元,而且它还是仿生重排到螺环氧化吲哚天然产物的前体,所以构建手性纯的四氢β咔啉引起了有机化学家极大的兴趣。通常四氢β咔啉是由不对称Pictet-Spengler反应来合成或者通过Bischler-Napieralski环化继而不对称氢化来合成。近期也有过渡金属催化环化和C-H氧化官能团化的方法被报道。通过对二氢β咔啉离子不对称炔基化来合成C-1取代的手性四氢β咔啉的方法少有人研究,到目前为止只有一例报道,而且收率较低,究其原因是因为二氢β咔啉离子通过共振较稳定使得其反应活性较低;并且吲哚环富电子易被氧化,构型呈平面较难进行手性控制。近日,香港科技大学童荣标点击查看介绍)团队在前期研究的基础上,发展了一类铜催化下高立体选择性对二氢β咔啉离子C-1炔基化的方法。该二氢β咔啉离子可由两个互为补充的方法得到:1)醛与四氢β咔啉缩合并异构化 2)二氢β咔啉的烷基化。该方法还被作为关键步应用到了七个天然产物的全合成中。研究中显示,吲哚上氮原子的保护基对立体选择性控制极为重要。


对三组分A3反应(醛、胺和炔)经过条件筛选发现,当吲哚氮上为MOM保护基时,手性配体N-PINAP可以给出82-99%ee的立体选择性炔基化产物。硅基、烷基和芳基取代的炔均可以取得较好的收率和立体选择性。但是醛的底物只适用于芳香醛,脂肪醛和α,β-不饱和醛均不能发生亚胺的异构化,只能生成4’的产物。这大大限制了该方法在天然产物全合成中的应用。例如,在氢化脱除苄基时,炔烃也会被还原。


基于上述缺陷,作者考虑使用烷基溴代物对环状亚胺反应来直接得到二氢β咔啉离子。经过反应条件的优化发现在将添加剂从苯甲酸替换为三乙胺后可以得到较高的收率和立体选择性。作者考察了各种不同取代的烯丙基溴代物,均得到了76-98%ee。


最后,作者利用该反应对七个吲哚生物碱进行了全合成研究。首先,对Harmicine的合成,还原炔烃与氢化脱苄基可以同时进行,5步总收率31%。如果将炔烃先经过硼氢化氧化转化为伯醇,再经Wittig反应引入酯基,进而经还原Heck关环,即可发散式地合成geissoschizol (7步, 总收率24%)、geissochizine (7步, 总收率8%) 和 akuammicine (7步, 总收率)。如果采用带有烯基碘的溴代物对二氢β咔啉直接烷基化得到亚胺盐的方法,即可对炔基化产物采用串联的Heck插羰反应关环,然后再对不饱和酯基还原或加成即可发散式地得到eburnamonine (5步, 24% overall yield)、desethyleburnamonine (5步, 总收率28%)和larutensine (8步, 总收率27%)。作者希望该方法可以在吲哚天然产物全合成中得到更广泛的应用。


这一成果近期发表在Angewandte Chemie International Edition 上,文章的第一作者是香港科技大学梁丽馨博士。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Catalytic Asymmetric Alkynylation of 3,4-Dihydro-β-carbolinium Ions Enables Collective Total Syntheses of Indole Alkaloids

Lixin Liang, Shiqiang Zhou, Wei Zhang, Rongbiao Tong

Angew. Chem. Int. Ed.2021, DOI: 10.1002/anie.202112383


童荣标博士简介


童荣标,现任香港科技大学化学系副教授,博士生导师。1996-2003年于湖南大学化学化工学院学习并获理学学士与硕士学位。2003-2008年于美国埃默里大学(Emory University)化学系攻读博士学位,师从Frank E. McDonald教授研究聚环氧化合物的仿生环化反应并应用于天然产物的全合成(Abudinol),于2008年获得理学博士学位(化学)并获得杰出成果奖(Charles Lester Award)。2008-2011年在美国宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)Amos B. Smith, III教授实验室从事博士后研究,发展了一系列的适用于三组分负离子接力化学(Anion Relay Chemistry)的关键连接子。2011年7月起任香港科技大学化学系助理教授,开始独立建立实验室从事有机合成研究,2017年7月提升为副教授(长聘教授)。曾获得Asian Core Program Lectureship Award,Young Career Focus及Thieme Chemistry Journal Award等荣誉。


https://www.x-mol.com/university/faculty/7074 


科研思路分析


Q:这项研究最初是什么目的?或者说想法是怎么产生的?

A:我们前期成功发展了对二氢异喹啉离子的不对称C-1炔基化方法并合成了一系列tetrahydroprotoberberine天然产物。然后我们考虑是否可以将该方法进一步扩展到吲哚天然产物的全合成中。而且吲哚生物碱具有更广泛的生物活性和更多样化的结构,发展该方法对于研究吲哚生物碱的药物化学具有重要意义。吲哚的平面构型和富电子特性,使得此类方法具有挑战性,很少有文献报道,所以我们决定尝试解决二氢β咔啉不对称炔基化的难题。


Q:研究过程中遇到哪些挑战?

A:在研究过程中确实遇到了不少挑战。第一个是在筛选反应条件时所用的模型底物。我们一开始使用的是没有带保护基的吲哚底物,立体选择性最高只能达到60-70%。经过探索我们发现吲哚氮上的保护基对提高立体选择性至关重要,使用MOM保护基的底物可以使ee值达到99%。第二个挑战是关于三组分方法(醛、胺和炔)的底物范围。我们发现该方法只能适用于芳香醛,所以在合成天然产物时就需要在不影响炔基的情况下先把苄基脱掉,我们尝试了很多脱苄基的方法都没有成功。这才促使我们进一步探索直接对二氢β咔啉烷基化的方法。第三个挑战是在合成天然产物的过程中,酸性条件容易使新建立起来的手性中心消旋,使得我们不得不探索各种碱性条件。


Q:该研究成果可能有哪些重要的应用?哪些领域的企业或研究机构可能从该成果中获得帮助?

A:该反应为吲哚生物碱的合成提供了一种新的思路,可以加速含有吲哚结构单元药物的研发。


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