新型胺化合成砌块氮杂三烯azatriene：极性反转策略构建手性邻二胺

手性1,2-胺结构是一类特殊的有机化合物，人们经过长期的研究发现其在药物化学（天然产物以及医农药分子）、配体化学（手性双氮配体以及金属催化剂）等领域具有广泛的应用。因此，立体专一性地合成具有1,2-胺结构单元的化合物一直是合成化学特别是不对称合成化学的目标之一，同时也是该领域研究的热点与难点。近些年来，科学家们巧妙地采取烯烃的不对称双胺化、手性联硼酸酯介导的亚胺不对称还原偶联以及不对称借氢胺化反应等策略在对映选择性地制备一系列结构新颖的手性1,2-胺中取得了重要进展。

近日，杭州师范大学邵欣欣（点击查看介绍）课题组与杜克大学Steve Malcolmson教授（点击查看介绍）合作开发了一种新型的胺化试剂：氮杂三烯 (azatriene)，同时提出采用极性反转策略实现了一步直接高效构筑两个相邻的手性碳原子中心；通过手性配体的选择性控制精准地制备了顺式/反式两种结构不同的手性1,2-胺；此外，作者顺利地合成了一系列结构新颖的手性烯丙基胺。

以烯丙醛等不饱和共轭醛为原料，作者利用经典的witting反应成功制备了具有不同结构的E/Z式氮杂三烯 (azatriene)。值得指出的是，E/Z式氮杂三烯可以通过柱层析简单地进行分离。作者认为所合成的氮杂三烯与传统烯胺的反应活性（位点）可能完全不同，利用金属物种对碳碳双键进行加成反应可以得到手性的α-位亲核金属物种或者手性烯丙基金属物种，同时该金属物种可以与不同的亲电试剂（受体）作用，进而发生后续的不对称反应。在此设想的基础上，作者利用Buchwald等课题组发展的的“CuH”（铜氢中间体）作为亲核物种，在特定的条件下其选择性地优先与氮杂三烯作用现场得到手性的烷基金属物种；最后通过其与不饱和亚胺底物发生反应，从而实现手性1,2-胺的合成。但是，该反应却存在不饱和双键等多个反应位点以及铜氢物种对与不饱和亚胺容易进行还原等诸多不利的因素，容易导致副反应增多，从而使得反应的化学以及区域选择性调控面临巨大的挑战。

经过仔细的条件筛选后作者发现在Cu(OA)₂以及手性双膦配体的催化下，以硅氢为氢源可以顺利地完成上述转化。在该工作中，当(Ph-BPE)CuH作为催化剂时研究者可以得到手性的反式1,2-胺，当(t-Bu-BDDP)CuH作为催化剂时可以顺利地得到顺式1,2-胺，最终以优秀的化学选择性、区域选择性、非对映选择性以及对映选择性实现了具有挑战性目标化合物手性1,2胺的不对称合成。

相关成果发表在Journal of the American Chemical Society 杂志，邵欣欣研究员和杜克大学Steven Malcolmson教授为文章的共同通讯作者，杜克大学博士后周鹏飞为第一作者。研究工作得到国家自然科学基金、杭州师范大学卓越人才计划和美国National Institutes of Health等基金的资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

A Diastereodivergent and Enantioselective Approach to syn- and anti-Diamines: Development of 2-Azatrienes for Cu-Catalyzed Reductive Couplings with Imines That Furnish Allylic Amines

Pengfei Zhou, Xinxin Shao*, and Steven J. Malcolmson*

J. Am. Chem. Soc., 2021, 143, 13999–14008, DOI: 10.1021/jacs.1c07707

人物简介

Professor Steven Malcolmson was born and raised in Boston, MA and received a B.A. in Chemistry from Boston University in 2004.  He attended Boston College for graduate school, developing new Mo-based catalysts for stereoselective olefin metathesis under the mentorship of Prof. Amir Hoveyda in collaboration with Prof. Richard Schrock (MIT).  After obtaining a Ph.D. in 2010, Steve studied natural product biosynthesis as an NIH postdoctoral fellow with Prof. Chris Walsh at Harvard Medical School. He began his independent career at Duke University in 2013 as an Assistant Professor of Chemistry and was promoted to Associate Professor in 2020.

邵欣欣，特聘研究员，硕士生导师。2015年博士毕业于中国科学院上海有机化学研究所，师从吕龙和沈其龙研究员；2016-2019年分别在在加州大学伯克利分校（合作导师： Dean Toste教授）以及杜克大学（合作导师：Steven Malcolmson教授）进行博士后研究。2020年初获得杭州师范大学卓越人才计划资助，同年入职杭州师范大学。目前已主持和参与了多项国家自然科学基金，2020年入选浙江省高校“5246”工程和杭州市西湖学者。

Steve Malcolmson

https://www.x-mol.com/university/faculty/1821 

邵欣欣

https://www.x-mol.com/groups/shaoxx-Si-F-S