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PdH催化的不对称迁移烯丙基取代

手性化学是有机合成中的一个重要研究领域,是涉及到医药、健康、材料等众多学科的物质基础。中科院上海有机所何智涛点击查看介绍)课题组致力于新颖有机合成方法的发展、生物活性分子合成及合成方法应用等领域。近期,该课题组在Nature Communications 上在线发表研究论文,利用链行走策略为惰性烯丙位C-H键的不对称官能团化提供了一种新的思路,揭示了亲核试剂的pKa值是如何影响迁移和取代历程。并通过进一步的机理研究,阐释和验证了反应的基本历程。


相较于传统带有离去基的烯丙基取代反应来说,不对称烯丙基C-H键的直接官能团化更为直接和步骤经济。目前,这一研究领域仍然面临诸多难题。大部分相关催化工作均要求烯丙位C-H需被相邻的杂原子或sp2碳单元进一步活化。对于非活化的烯丙位C-H键的不对称官能团化的探索还相对局限,也是亟待解决的科学问题。另一方面,过渡金属催化的链行走策略已被广泛证实可以有效活化远程的惰性C-H键。前期,何智涛课题组在金属氢催化不饱和烃的不对称转化领域的取得重要突破(J. Am. Chem. Soc., 2021143, 7285–7291)。基于此,该团队设想利用过渡金属氢物种催化的不饱和烃的链行走策略,来定位烯丙位的C-H金属化,由此所产生的稳定烯丙基金属中间体最后再被分子间的亲核试剂捕获,从而实现非活化的烯丙位C-H键的高效不对称官能团化(图1)。

图1. Pd-H催化的迁移烯丙基官能团化策略


该反应对于不同的链长度和取代基均具有较为突出的结果,兼容复杂迁移体系的同时也实现了较好的立体和区域控制(图2)。另一方面,亲核试剂的pKa值与反应的活性密切相关。只有当亲核试剂的pKa值处于13-18之间时才会有一个相对较高的反应活性。这是因为pKa值高的亲核试剂往往无法促进最开始的烯烃迁移的发生。而pKa值低的亲核试剂虽能有效实现金属迁移,但却具有相对较弱的亲核取代能力。

图2. 迁移烯丙基取代部分底物范围


随后作者进一步对反应机理进行了探究(图3)。结合传统的迁移反应和烯丙基取代过程,推测反应可能首先由二价钯在亲核试剂作用下还原形成零价钯启动,然后在碱的作用下被质子氧化形成二价PdH物种。之后与末端烯烃配位继而发生快速链行走过程得到更为稳定的烯丙基钯中间体,再接受亲核试剂的进攻,从而得到烯丙位C-H官能团化的产物,同时再生零价钯完成催化循环历程。具体通过一系列的控制实验、交叉实验、氘代实验以及反应动力学研究,发现在反应初期存在诱导期,为初始零价钯形成过程。该串联过程对于催化剂和亲核试剂均呈现出一级反应,而对非共轭二烯底物的动力学符合Micheaelis-Menten模型,即饱和动力学关系。由此推断反应决速步为亲核取代过程。 

图3. 反应机理推测


上述研究工作主要由上海有机所研究生陈叶伟刘洋完成。该研究得到了林国强院士课题组的大力支持。感谢国家自然科学基金委、上海市科委、中科院、上海有机所以及天然产物有机合成化学重点实验室的资助。


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Palladium-Catalyzed Regio- and Enantioselective Migratory Allylic C(sp3)-H Functionalization

Ye-Wei Chen,# Yang Liu,# Han-Yu Lu, Guo-Qiang Lin* and Zhi-Tao He*

Nat. Commun., 202112, 5626, DOI: 10.1038/s41467-021-25978-6


何智涛博士简介


何智涛,中科院上海有机所研究员、课题组长。2010年本科毕业于华中科技大学药学院。2015年博士毕业于上海有机所,师从林国强院士。2016年1月至2019年11月于加州大学伯克利分校(UC Berkeley)化学系John Hartwig教授课题组进行博士后研究。2019年12月返回加入上海有机所。以第一或者通讯作者身份在Nat. Chem.、JACS.、ACIE、Nat. Commun.等发表研究性论文20多篇,荣获国家海外高层次人才引进计划,上海市高层次人才引进计划,以及上海市启明星计划的支持。课题组主要致力于新颖合成方法的建立、天然产物或药物分子的高效合成,以及新药研发等领域。


课题组网站:

https://www.x-mol.com/groups/He-SIOC 


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