Nat. Commun.：烯烃的烷氧酰基化反应合成酯类化合物

羧酸及酯类化合物广泛存在与农药、医药、材料、食品化学、香精香料等生产生活的各方面，同时也是极其重要的化工原材料，因此酯类化合物的高效合成具有很大的研究价值。在传统有机合成中，酯可以由相应的羧酸、酸酐或者酰氯等化合物的酯化反应获得。此类反应通常需要在底物上预先引入羰基结构。工业上合成酯类化合物的重要方法则是通过金属催化的烯烃的Reppe羰基化反应。该类反应的优点：烯烃是极其简单易得的大宗化学品，但其缺点则是反应条件苛刻、安全风险大以及存在区域选择性等诸多内在问题。因此，温和条件下实现高选择性的Reppe羰基化反应仍然面临巨大挑战。

Fig. 1 Bioactive carboxylic derivatives and approaches for their synthesis.

烷氧酰基自由基与烯烃的选择性加成反应，为直链型酯的合成提供崭新的思路。烷氧酰基自由基作为酰基自由基家族的一员，极少受到合成化学家的关注。而开拓全新的烷氧酰基自由基的产生方式，可以极大拓展烷氧酰基自由基的反应空间。基于此，台州学院吴劼/陈健强团队利用光催化单电子还原的策略成功实现了氯草酸单酯向烷氧酰基自由基的转化。利用该策略，作者成功实现了烯烃的区域选择性氯烷氧酰基化反应。如Fig. 2所示，无论是共轭烯烃、非共轭烯烃、富电子烯烃还是缺电子烯烃都能很好适用于该反应。此外，基于天然产物衍生的氯草酸单酯类化合物也能很好地应用于该反应。值得一提的是，在非共轭烯烃的底物适用性考察中，作者合成了β-氯代软脂酸乙酯19以及β-氯代硬酯酸乙酯20。此外，作者还实现了胆固醇类化合物的结构修饰，反应以极高的非对映选择性得到目标化合物27。

Fig. 2 Alkoxycarbonylchlorination with alkenes.

β-氯代酸酯类化合物经过简单的结构修饰，即可得到相应的α,β-不饱和酯类化合物。实现了烯烃形式上的C(sp²)-H的官能团化反应。无论是共轭烯烃还是非共轭烯烃都能以较好的收率得到相应的目标产物。

Fig. 3 Synthesis of α,β-unsaturated esters.

二氢萘类衍生物（45）是合成生物活性分子的重要前体，其市售价格高达37438元/5 g，其主要的合成途径有两种，其一是邻溴苯甲醛经过保护/醛基化/Aldol反应/脱保护/缩合/缩合六步反应，以35%的收率得到产物45。其二则是β-四氢萘酮经过磺酰化/烷氧酰基化两步反应，得到产物46。与前面反应不同，如下图所示，利用本研究发展的方法在温和条件下，一锅法即可得到高附加值产品45。另外，市售药物奥扎格雷和奥扎格雷钠，这两种药物在抗血栓类药物领域有着极高的市场份额，利用本方法同样可以方便的得到。此外，作者还利用该反应形式合成了天然产物毒扁豆次碱。以上这些研究结果也已申请了相关专利。

Fig. 4 Synthetic application.

详细的机理研究如Fig. 5中所示，环丙烷的开环实验说明烷氧酰基自由基的产生（Fig. 5a）。如Fig. 5b所示，2,6-二甲基吡啶可以将氯草酸乙酯（2a）的还原峰电位从E_p (2a) = -1.23 V vs. Ag/AgCl提升至E_p (2a + 2,6-lutidine) = -1.09 V vs. Ag/AgCl。背景反应研究表明没有光催化剂没有光照，反应无法进行，从而可以排除形成电子给体—受体复合物的可能。同时，¹H NMR研究表明当氯草酸乙酯（2a）与2,6-二甲基吡啶混合以后，2,6-二甲基吡啶的化学位移会向低场移动。以上研究结果表明氯草酸乙酯与2,6-二甲基吡啶会发生反应生成相应的吡啶盐中间体I-2a。荧光淬灭实验表明2a淬灭激发态光催化剂*Ir(ppy)₃的淬灭速率为k_q= 1.70 × 10⁸ M^-1 s^-1，其是I-2a淬灭速率的1.38倍（Fig. 5c）。作者推测可能是I-2a独特的三维空间结构抑制了电子传递。值得注意的是，加入氯负离子可以将产物4的产率由3%提升至20%（Fig. 5d），从而说明反应存在碳正离子过程。作者通过量子产率实验证明了链式反应过程。为了进一步研究2,6-二甲基吡啶的具体作用，作者对反应过程中的中间体进行了DFT计算（Fig. 5d）。吡啶盐I-2a发生单电子还原以后会生成稳定的吡啶自由基中间体I-2a'，随后发生C-N键断裂产生相应的酰基自由基55，再经过脱羰基化生成相应的烷氧酰基自由基56。如果没有2,6-二甲基吡啶，2a则会被还原成负离子自由基中间体53，随后其再被另一分子的2a捕获。计算化学表明吡啶盐I-2a的单电子还原过程是热力学有利过程，而荧光淬灭实验表明2a单电子还原过程是动力学有利过程。因此增加2,6-二甲基吡啶的量可以提高I-2a'的量，抑制53的产生。

Fig. 5 Mechanistic studies.

反应机理如Fig. 6所示，首先2a与2,6-二甲基吡啶反应生成I-2a，随后其被激发态光催化剂还原生成吡啶自由基中间体I-2a'，随后发生C-N键断裂，生成酰基自由基55以及2,6-二甲基吡啶。酰基自由基55发生脱羰基化生成烷氧酰基自由基56，再与烯烃反应生成相应的烷基自由基57。烷基自由基存在两种反应历程，其一是与氧化态光催化剂反应，生成碳正离子中间体58，其再与氯负离子反应生成目标产物3，完成光催化循环。其二则是与2a发生氯攫取反应，生成产物3以及酰基自由基55，完成自由基链式过程。

Fig. 6 Plausible mechanism for photocatalyzed alkoxycarbonylchlorination.

小结

台州学院吴劼/陈健强团队利用简单易得的氯草酸单酯作为烷氧酰基自由基来源，实现了烯烃的烷氧酰基化反应，构建一系列酯类化合物。该反应条件温和、底物适用性广、官能团容忍性好，而且为酯类化合物的合成提供新的思路。

该研究成果近期发表在Nature Communications 上。复旦大学李志铭副教授为该论文为该论文提供了DFT理论计算。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Efficient access to aliphatic esters by photocatalyzed alkoxycarbonylation of alkenes with alkyloxalyl chlorides

Jian-Qiang Chen*, Xiaodong Tu, Qi Tang, Ke Li, Liang Xu, Siyu Wang, Mingjuan Ji, Zhiming Li* & Jie Wu*

Nat. Commun., 2021, 12, 5328, DOI: 10.1038/s41467-021-25628-x