上海科技大学杨晓瑜团队Angew Chem：不对称烯胺-亚胺互变异构实现叔醇动力学拆分

醇的动力学拆分是获得手性醇的一种极为有效的方法，但是目前该策略大多适用于仲醇底物。而可以实现叔醇高效动力学拆分的方法还较为有限，这是因为实现叔醇动力学拆分需要手性催化体系可以高效识别羟基α-位三个位阻接近的非氢取代基。经过十多年的发展，一些可以实现叔醇动力学拆分的方法被陆续发展，其中主要包括两种策略：一是通过羟基的不对称保护反应实现动力学拆分，包括不对称酰基化、不对称苄基化以及不对称硅基化等；第二种策略是通过羟基参与的不对称环化反应实现动力学拆分，并实现手性含氧杂环的不对称合成。而羟基不直接参与反应的叔醇的动力学拆分是极为罕见的，到目前为止仅一例报道（J. Zhou et al, Angew. Chem. Int. Ed., 2021, 60, 8488）。烯胺-亚胺的互变异构是有机化学中常见的一种异构化过程，其在有机化学、生物化学以及药物化学中都扮演重要的角色。由于烯胺-亚胺互变异构较低的能量需求，该过程往往被认为是极度可逆的，并且广泛存在于一系列有机反应的机理中，特别是不对称有机胺催化之中。在前期利用不对称分子内环化反应实现2-氨基烯丙基叔醇（Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 10315）和2-氨基苄叔醇（Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 2333）动力学拆分的基础上，上海科技大学杨晓瑜团队近期通过手性磷酸催化的不对称可控烯胺-亚胺互变异构反应实现了烯丙基叔醇的动力学拆分反应。

图1. 叔醇动力学拆分

经过反应条件的优化之后，作者发现在手性磷酸催化剂CPA-1的作用下，2-NHTs取代烯丙基叔醇可以通过一类罕见的烯胺-亚胺互变异构反应实现高效的动力学拆分。该反应对于1,1-二烷基取代的烯丙醇尤为有效，可以获得>200的选择性系数（s-factor）。特别值得一提的是，该反应对于具有两个一级烷基的叔醇底物也具有优秀的动力学拆分效果，可以实现通过常规不对称催化反应较难实现的手性叔醇的不对称催化合成。理论上，对于1-芳基-1-烷基二取代的烯丙醇的动力学拆分会更加容易进行，因为该底物中的两个取代基具有更大的差异。然而，作者在研究中发现，虽然该反应具有很好的立体选择性，但是由于互变异构反应的可逆平衡性，该反应无法取得满意的转化率。最终，作者通过将具有中等对映体纯度的原料再次进行动力学拆分的策略，也成功以高对映选择性同时获得手性α-羟基烯胺和α-羟基亚胺产物。

图2. 手性磷酸催化烯胺-亚胺不对称互变异构实现烯丙基叔醇动力学拆分

为研究该反应的机理，作者也进行了一些控制实验的研究。作者发现当烯胺底物无邻位的羟基时，该底物不能在手性磷酸催化剂作用下发生向亚胺的异构化反应。进一步的氘代实验表明，该反应对于N-H/D的KIE值达到6.5，表明N-H键的断裂应在反应的决速步之中。同时，作者也发现异构化过程中质子的转移是高度立体专一性的。基于以上实验结果以及在产物单晶结构中观察到的OH和Ts中磺酰基之间的氢键作用，作者提出了一个可能的反应过渡态，即邻位的醇羟基通过与磺酰基之间的氢键作用活化烯胺，并使底物处于一个类似环状的构象，继而通过手性磷酸介导的立体专一性质子转移反应实现烯胺至亚胺的互变异构过程。

图3. 机理实验研究以及提出的可能反应机理

为证明该动力学拆分反应的应用前景，作者证明在LiHMDS或者Et₃N的条件下，亚胺和烯胺之间可以高效地完成相互转化，并且转化过程中的对映体纯度可以保持。利用得到的两个具有相反构型的手性亚胺底物出发，作者利用不同还原试剂还原亚胺时的非对映选择性翻转，顺利实现手性β-氨基叔醇四个立体异构体的发散式合成。

图4. 手性产物的相互转化以及在β-氨基叔醇立体发散式合成中的应用

在该工作中，杨晓瑜教授团队发展了一种新颖的通过烯胺-亚胺互变异构反应实现烯丙基叔醇高效动力学拆分的方法，该方法对于二烷基取代烯丙基叔醇尤为有效。作者通过利用一个动力学拆分反应的产物即能实现β-氨基叔醇四个立体异构体的发散式合成的例子证明了该反应的应用潜力。

相关成果发表在于Angewandte Chemie International Edition。杨晓瑜课题组博士研究生唐梦瑶为该文第一作者。该工作得到国家自然科学基金委、上海科技大学的资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Asymmetric Enamide-Imine Tautomerism in the Kinetic Resolution of Tertiary Alcohols 

Mengyao Tang, Huanchao Gu, Shunlong He, Subramani Rajkumar, Xiaoyu Yang*

Angew. Chem. Int. Ed., 2021, DOI: 10.1002/anie.202106151

杨晓瑜教授简介

杨晓瑜，上海科技大学物质科学与技术学助理教授，博士生导师。2007年于南京大学化学化工学院获得学士学位；2012年于上海有机化学研究所获得有机化学博士学位（导师：俞飚研究员）；于2013-2016年间在加州大学伯克利分校以及劳伦斯-伯克利国家实验室从事博士后研究，合作导师是Dean Toste教授。2016年6月起，杨晓瑜加入上海科技大学物质科学与技术学院，任助理教授、研究员、课题组长。杨晓瑜教授获得国家海外高层次人才计划、上海市浦江人才、2020 Thieme Chemistry Journals Award等荣誉，目前课题组的研究方向包括不对称催化、糖化学等。

课题组主页：

https://spst.shanghaitech.edu.cn/2018/0301/c2349a51311/page.htm 

https://www.x-mol.com/groups/Yang_Xiaoyu