Nat. Catal.：多相Ir单原子催化剂，实现高选择性卡宾O-H键插入反应

过渡金属催化的卡宾插入反应为碳-碳、碳-杂原子键的构筑提供了一种简便、高效的方法。其中最常用的策略是利用重氮试剂来获取关键的金属卡宾物种，而后再参与后续的反应步骤。例如，（1）金属卡宾中间体参与偶极环加成反应，从而快速地构建杂环和大环分子（J. Org. Chem., 1991, 56, 2523; Aust. J. Chem., 2014, 67, 343）；（2）金属卡宾中间体与碳-碳π键反应生成高度取代的环丙烷（Chem. Soc. Rev., 2015, 44, 677; Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 1991, 110, 305）；（3）在过渡金属的催化下构建季碳立体中心（J. Am. Chem. Soc., 2012, 134, 11035）。此外，在过去的几十年里，通过卡宾插入实现碳-氢键和杂原子-氢键的直接官能团化反应得到了化学家们的广泛关注。尽管O-H 键的对映选择性卡宾插入也得到了证实，但是在各种羟基之间实现O-H键位点选择性插入的报道却寥寥无几。这可能是由于卡宾中间体中存在的吸电子基团增强了它们的亲电性，使得O-H键的对映选择性卡宾插入难以进行。

近年来，单原子催化剂（SAS catalysts）凭借其独特的配位环境和100%的原子利用率成为催化研究的前沿领域。在此基础上，华东理工大学的赵杰副研究员、清华大学的王定胜副教授和美国加州大学伯克利分校的F. Dean Toste教授合作开发了一种多相铱（Ir）单原子催化剂 (Ir-SA)，实现了金属卡宾对脂肪族O-H键的插入反应（区域选择性高达99:1）。密度泛函理论（DFT）计算表明这种优异的位点选择性源于多相催化剂中Ir金属中心的较低氧化态及其对反应物吸收能的影响。相关成果发表在Nature Catalysis 上。

图1. Ir-SA的合成与表征。图片来源：Nat. Catal.

首先，作者合成了多相单原子催化剂Ir-SA。如图1a所示，将均匀分散在甲醇溶液中的沸石咪唑酯骨架-8（ZIF-8）加入到IrCl₄和单体聚（环三磷腈-co-4,4'-磺酰二酚）（PZS）的溶液中。接着，三甲胺引发PZS和Ir前体在 ZIF-8表面聚合得到ZIF-8/Ir@PZS，再在氮气气氛下于950 ℃热解，便可将 Ir-SA 催化剂负载在杂原子掺杂的碳载体上，从而得到了多相单原子催化剂Ir-SA。随后，作者通过透射电子显微镜（TEM）、高角环形暗场扫描透射电子显微镜（HAADF-STEM）、电感耦合光谱、能量色散光谱图、粉末X-射线衍射图（X-ray）和X-射线光电子能谱（XPS）对Ir-SA催化剂进行了表征（图1b-1g），结果表明：负载型Ir-SA催化剂在合成过程中没有形成明显的金属Ir纳米颗粒；Ir-SA催化剂的Ir含量为2.20 wt%；Ir、N、P、S和C均匀分布在整个空心层中；Ir物种在Ir-SA催化剂中处于分散状态；对表面积和孔径分布的计算表明多相催化剂（Ir-SA）具有大表面积和多孔结构。

接下来，作者使用X-射线吸收精细结构（XAFS）谱对Ir-SA催化剂原子分散度和几何构型进行了测试（图2a），结果表明：Ir-SA是单原子催化剂，不存在Ir-Ir相互作用（图2b）；Ir-SA催化剂中的Ir单原子具有平均氧化态（~2.1），低于先前报道的Ir(III)均相催化剂的氧化态（图2c）；结合DFT模型确定了Ir-SA催化剂的几何构型（图2d），即Ir单原子通过四重配位的 N 原子锚定在杂原子掺杂的碳载体上。

图2. Ir-SA的几何结构的确定。图片来源：Nat. Catal.

在对多相催化剂Ir-SA的结构和组成进行表征分析后，作者对催化剂的反应活性进行了考察。首先，他们研究了Ir-SA催化醇2a与重氮酯1a的O-H键插入反应（图3a）。令人惊讶的是，仅用1 mol %的Ir-SA催化剂就具有极好的反应活性（产率为90%）。于是，作者考察了重氮试剂和亲核底物的范围，结果显示不同电性基团取代的重氮芳基（1b-1d）、不同芳基取代的醇（2b-2e）以及脂肪族（如环己基、三氟甲基、氯、硅基醚）取代的醇（2f-2j）均具有很好的耐受性，以中等至优异的产率（42-99%）得到相应的O-H键插入产物（3ba-3da、3ab-3aj）。此外，作者还分别考察了苯胺N-H键和4-甲基吲哚C-H键的卡宾插入反应，分别以91%和85%的产率获得所需产物（3ak和3al）。

鉴于Ir-SA催化剂和铱-卟啉络合物Ir(ttp)COCl的结构和电性很相似，因此作者对两者催化的O-H键卡宾插入反应的选择性进行了比较（图3b）。在此条件下，作者选择含酚C(sp²)O-H键和脂肪族C(sp³)O-H键的4-（羟甲基）苯酚（2m）与重氮酯1a的卡宾插入为模型反应。有趣的是，均相Ir(ttp)COCl得到了单插入产物3am和双插入产物3am''的混合物（~50:50），而多相Ir-SA催化剂对C(sp³)O-H键的单插入产物有优异的选择性（99%）。类似地，其它含两个羟基的底物（2n-2r）也对苄基或位阻较小的羟基表现出较高的选择性（高达99%）。此外，在Ir-SA的催化下，含有N-H和O-H官能团的底物2s也具有极佳的选择性（99%），得到了N-H键卡宾插入的产物。

图3. 底物拓展。图片来源：Nat. Catal.

为了评估该类催化剂回收后的催化活性，作者对反应后的Ir-SA催化剂进行了收集，并通过TEM、HAADF-STEM和X-射线吸收光谱（EXAFS和XANES）进行分析，结果表明：催化反应后Ir物种的原子分散度仍保持不变；回收后的Ir-SA催化剂中Ir原子的平均氧化态略高于原始Ir-SA催化剂中Ir原子的平均氧化态。综上所述，Ir-SA 催化剂发生反应后仍能保持其结构，并且可以回收和再利用。在催化剂结构不变的情况下，回收的催化剂失去了一些活性（16 h内转化率99%→67%）。为此，作者进行热过滤测试以检查Ir-SA 催化剂的浸出是否导致回收后催化剂的活性降低，结果表明回收的Ir-SA催化剂的活性降低是由少数Ir浸出导致的，但Ir-SA催化剂中Ir浸出是有限的。

图4. DFT计算。图片来源：Nat. Catal.

最后，作者通过密度泛函理论（DFT）计算研究了非均相Ir-SA和均相Ir(ttp)COCl催化剂的选择性差异来源。为了简化DFT分析，作者选择Ir-卟啉来研究金属卡宾对O-H键的插入过程，这是因为与Ir(ttp)COCl相比，卡宾Ir(C₆H₅CCOOCH₃)的吸附能仅相差0.07 eV，计算结果表明协同机理对均相和多相催化体系均表现出较低的活化势垒。接下来，作者研究了多相Ir-SA催化剂催化反应的自由能分布，该催化剂是通过重氮1a分解生成金属卡宾中间体，然后选择性地插入O-H键中（图4a）。值得注意的是，C(sp³)O-H键 (0.21 eV) 和C(sp²)O-H键 (0.65 eV)插入卡宾中间体的活化能垒差异与3am和3am'的选择性形成相一致。此外，计算表明3am进行第二次C(sp²)O-H键插入时需要经过一个能量更高的过渡态(0.74 eV)，从而阻碍了3am''的生成。相对于Ir-卟啉催化的均相反应（图4b），C(sp³)O-H键插入 (1.28 eV) 的活化能垒比C(sp²)O-H键插入 (1.62 eV) 的活化能垒更低，这表明最初形成了3am。然而，计算显示随后3am的C(sp²)O-H 键插入的活化能垒（1.01 eV）甚至更低，这也与单插入产物3am和双插入产物3am''的非选择性混合物的形成相一致。

总结

本文研究团队设计并合成了由N、P和S共掺杂的空心碳多面体支撑的多相铱单原子催化剂Ir-SA。该催化剂在金属卡宾插入O-H键反应中具有极好的区域选择性（高达99%），不仅有利于C(sp³)O-H键卡宾插入反应，而且还具有收率高、官能团耐受性好、催化剂可回收和转换数高等优点。鉴于SAS催化剂具有结构多样性的潜力，这项工作将材料科学与有机合成应用相结合，为选择性转化方面提供了新的机遇。

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A heterogeneous iridium single-atom-site catalyst for highly regioselective carbenoid O–H bond insertion

Jie Zhao, Shufang Ji, Chenxi Guo, Haijing Li, Juncai Dong, Ping Guo, Dingsheng Wang, Yadong Li, F. Dean Toste

Nat. Catal., 2021, 4, 523–531, DOI: 10.1038/s41929-021-00637-7

（本文由吡哆醛供稿）