2-吡喃酮的Diels–Alder/逆Diels–Alder反应合成轴手性联芳基酯

轴手性联芳基结构广泛地存在于天然产物、药物分子、手性催化剂及配体中。因此，这类结构的不对称催化合成最近引起了大家广泛的关注。目前，轴手性联芳基化合物的不对称合成策略主要有：芳基化合物的直接不对称偶联反应（氧化偶联、交叉偶联、还原偶联等）；外消旋或前手性联芳基化合物的不对称修饰（如碳氢键活化、动力学拆分、动态动力学拆分等）。另外，从简单原料出发，通过“从头合成”的策略直接合成苯环是合成多取代轴手性联芳基化合物的有效方法。然而，由于苯环的合成具有较大的难度且需控制其立体选择性，因此这类方法较为有限。目前，该领域中较为重要的进展包括炔烃的不对称[2+2+2]反应、Sparr等人发展的仿聚酮合成的分子内不对称Aldol缩合反应，以及最近由Lupton（Chem. Sci., 2015, 6, 2366）、朱庭顺教授（Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 17625）和叶松教授（Angew. Chem. Int. Ed., 2021, 60, 13918）分别发展的氮杂环卡宾催化的轴手性联芳基化合物的合成。

复旦大学化学系蔡泉（点击查看介绍）课题组一直致力于开展基于2-吡喃酮的不对称反电子需求的Diels–Alder反应及其应用研究（Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 14562; Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 18412）。近期，蔡泉课题组发展了一种铜催化的缺电子2-吡喃酮与富电子1-萘炔的不对称反电子需求的Diels–Alder/逆Diels–Alder反应策略，成功实现了多取代轴手性联芳基酯的高效不对称合成（图1）。在机理方面，杭州师范大学材化学院杨丽敏老师通过DFT计算，研究了手性来源、手性转移历程和反应路径。

图1. 2-吡喃酮和炔烃的不对称Diels–Alder/逆Diels–Alder反应 

作者以2-吡喃酮1a与萘炔2a为模板底物，通过一系列的条件筛选发现，在Cu(ClO₄)₂•6H₂O和边臂修饰的噁唑啉配体L8 的催化下，反应能够以97%产率和96% ee得到手性联芳基酯3a。该反应有非常好的底物普适性。2-吡喃酮上3、4、5位均能容忍不同的烷基、芳基、卤素等取代基（图2）。此外，萘炔部分炔基的端位可以容忍不同的烷基取代基，甚至包括一些具有较大位阻如异丙基、叔丁基等取代基。同时，萘环的不同位置上也可以带有各种芳基、烷基、卤素取代基。值得指出的是，通过该反应，2-吡喃酮1a能与双萘炔底物2ab反应，以较高的产率和ee值得到双重轴手性联芳基化合物3am（51% 产率，99% ee）。

图2. 底物普适性

为了研究该反应的应用价值，作者在标准条件下，以2-吡喃酮1a 和炔基溴2l为底物对反应进行了克级规模的尝试，反应能以89%产率和94% ee得到邻溴代联芳基化合物3w（图3a）。由于溴原子的引入，3w可进一步通过钯催化的偶联方法方便的进行后期修饰，如：通过Suzuki反应得到化合物硼酸酯3v和三芳基化合物4；通过羰基化反应得到双酯化合物5；通过Heck反应得到烯基产物6；通过胺化反应得到联芳基胺7（图3b）。另外，产物3v可经过DIBAL-H还原和DMP氧化合成轴手性芳基醛8；3v通过酯基水解，可合成轴手性羧酸9；9经过Curtius重排反应可进一步合成轴手性芳基胺10（图3c）。这些转化应用为后续发展新型轴手性羰基、羧酸、芳基胺催化剂打下基础。

图3. 克级反应及转化应用

为了研究反应的机理，蔡泉课题组与杨丽敏老师合作，通过DFT计算的方法研究了2-吡喃酮1a与1-萘炔2b在铜催化下的四种面选择性反应方式及对应的四条反应路径（图4a及SI）。计算的结果表明，这四种DA反应历程均经历了分步的反应机制，且1-萘炔对2-吡喃酮的亲核进攻步骤为反应的决速步骤，控制了最终产物的绝对构型和对映选择性。其中，反应经过TS1-A过渡态具有最低的反应能垒，其能量相比较于得到其对映体产物的过渡态TS1-B低了1.0 kcal/mol（对应68%ee），分析表明C−H•••π作用在稳定TS1-A结构中起到了关键作用。值得指出的是，该计算结果与实际的实验结果（64% ee）完全一致。反应的整个历程如图4b所示：在铜催化下，1-萘炔2b对2-吡喃酮1a进行亲核进攻反应，得到同时具有中心手性和联烯轴手性的亚甲基萘醌（VQM）中间体IN2-A；该中间体经过TS2-A，发生环化反应，将联烯轴手性转移至烯烃-芳基轴手性，得到桥环内酯中间体P1-A；随后，P1-A在铜的催化下，发生协同的逆Diels–Alder反应脱除二氧化碳，将联烯轴手性转移至芳基-芳基轴手性，得到最终联芳基产物3m。

图4. DFT计算

这一成果近期发表在Journal of the American Chemical Society 上，第一作者为复旦大学博士研究生徐萌萌，复旦大学蔡泉青年研究员和杭州师范大学杨丽敏老师为共同通讯作者。感谢国家自然科学基金、复旦大学化学系以及分子合成与识别科学中心的支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Enantioselective Synthesis of Axially Chiral Biaryls by Diels–Alder/Retro-Diels–Alder Reaction of 2-Pyrones with Alkynes

Meng-Meng Xu, Xin-Yu You, Yu-Zhen Zhang, Yang Lu, Kui Tan, Limin Yang*, and Quan Cai*

J. Am. Chem. Soc., 2021, 143, 8993–9001, DOI: 10.1021/jacs.1c04759

导师介绍

蔡泉

https://www.x-mol.com/university/faculty/62673