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智能预测蛋白质“光谱指纹”,侦查新冠病毒蛋白“作恶”过程

新型冠状病毒 (SARS-CoV-2) 的大流行对全人类健康构成了巨大威胁。生命科学研究证实新冠病毒的受体是人血管紧张素转换酶2 (hACE2),病毒通过表面针刺的S糖蛋白与hACE2结合,识别并入侵人体细胞。因此,探测新冠病毒S蛋白识别hACE2并与之结合这一系列过程的结构演变,对开发相关药物和疫苗尤为关键。


光谱虽然能测量分子动态演变,但实验光谱信号必须要经过理论模拟的解读和比对,才能揭示对应的结构信息。蛋白质分子含有成千上万原子,环境涨落对结构的影响显著,结构自由度极大,造成用量子化学方法计算蛋白质分子光谱极其昂贵,制约了蛋白质实验光谱的高效解析,最终阻碍了用谱学探测蛋白质动态结构。因此,用光谱技术揭示新冠蛋白与人体蛋白复合物的动态结构信息,需要一套可高效模拟蛋白质分子光谱的计算化学方案。


为了蛋白质光谱快速精确模拟的难题,中国科学技术大学研究人员结合了量子化学计算和人工智能(AI)技术,发展出一套可高效模拟蛋白质紫外和红外光谱的计算方案,成果分别发表在国际知名期刊《美国国家科学院院报》(Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2019116, 11612)和《美国化学会志》(J. Am. Chem. Soc., 2020142, 19071)上。在这项工作中,他们运用这套方案,模拟了新冠病毒S蛋白与人体hACE2蛋白结合过程不同阶段中的红外光谱变化,在此基础上探讨了红外光谱信号变化与二级结构变化之间的关系。

图1. AI模拟生物大分子光谱方案。图片来源:PNAS


如图1所示,为了实现光谱快速模拟,研究人员运用神经网络技术学习光谱模拟所需要的重要物理参数与分子结构特征之间的关联。他们分别以N-甲基乙酰胺分子 (NMA) 分子和甘氨酸二肽 (GLDP) 分子为单肽和二肽分子模型,训练了各自的神经网络模型来分别预测单肽振动特征性质和二肽的振动耦合性质,同时采用偶极-偶极相互作用公式来估算非邻近两个肽键之间的振动耦合系数,构建了振动激发的模型哈密顿量,进而计算得到蛋白质红外光谱。这套基于AI技术的光谱模拟方案,相对常规的量子化学计算方案运算速度提升了3~4个数量级。

图2:AI模拟新冠S蛋白与hACE2蛋白结合过程的红外光谱变化。图片来源:PNAS


基于上述AI光谱模拟方案,研究人员模拟了新冠S蛋白与hACE2蛋白结合过程不同阶段的红外光谱变化。如图2所示,蛋白二级结构的不同变化形式,均反映在红外光谱的蓝移或者红移上。例如,S蛋白α-螺旋含量的增加,β-转角的增加和卷曲成分的减少,均会导致红外光谱信号蓝移;而α-螺旋、β-转角的减少,和卷曲成分的增加,导致红外光谱信号红移。


这套AI红外光谱模拟技术,不仅建立了蛋白质二级结构的变化与红外光谱信号变化之间的关联,而且具备快速解析红外光谱的能力。与蛋白质分子红外光谱数据库相结合,AI光谱模拟技术将能快速将实验测量的瞬态红外光谱信息翻译为蛋白质瞬态结构的信息,进而跟踪蛋白质结构变化过程。


研究人员已经将蛋白质紫外和红外光谱的AI模拟技术整合到一个在线的生物大分子光谱预测平台 [1]用户只需提供蛋白质的PDB信息,即可快速预测其对应的紫外和红外光谱。


这项工作表明,基于人工智能技术的光谱模拟方案,能显著加速对蛋白质动态结构的光谱解读,验证了光谱实时跟踪病毒蛋白的结构变化过程的可能性,为发展实验光谱技术揭示新冠病毒入侵人体细胞的过程提供坚实的理论和技术支持。人工智能技术赋能传统量化模拟,将显著促进谱学对生物大分子结构和功能演化的动态跟踪能力。


本项工作得到了国家自然科学基金、科技部重点专项的大力资助。博士生叶盛为该论文第一作者,张国桢副研究员为共同第一作者,论文通讯作者为中国科学技术大学微尺度物质科学国家研究中心与化学物理系江俊教授。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

AI-based spectroscopic monitoring of real-time interactions between SARS-CoV-2 and human ACE2

Sheng Ye, Guozhen Zhang, Jun Jiang

PNAS2021, DOI: 10.1073/pnas.2025879118


参考资料:

生物大分子光谱预测平台

http://dcaiku.com:12880/platform/first 


通讯作者介绍


江俊,中国科学技术大学教授,获国家自然科学基金委杰出青年基金,科技部青年973项目负责人,2015年中国化学会唐敖庆青年理论化学家奖, 2020年日本化学会杰出讲座奖。从事理论与计算化学研究,结合第一性原理模拟和人工智能法,聚焦于复杂体系内电子运动模拟,研究在多个物理与化学应用领域(光催化/催化、光化学、分子电子学与光子学)中的实际问题。在国际知名SCI期刊(如 Nat. Energy, Nat. Commun, JACS, Angew. Chem, Adv. Mater)发表论文140余篇,主持开发5个计算软件包,用户包括美国、瑞典等多个国家的知名研究组。


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