酮亚胺与非活化二烯的催化不对称氮杂Diels-Alder反应

手性四氢吡啶结构广泛存在于天然产物和生物活性分子中，而不对称氮杂Diels-Alder反应则是构筑该类化合物最高效和原子经济性的方法之一。Danishefsky二烯、Brassard二烯和环戊二烯等高活性二烯，通常被用于氮杂Diels-Alder反应中。而对于简单的非活化二烯（例如异戊二烯）则很少被使用，可能是因为其亲核性较低，这可以通过Mayr课题组提出的亲核性参数（N）得到证实。以亚胺作为亲二烯体的氮杂Diels-Alder反应中，最常用的是醛亚胺。相比之下，酮亚胺的相关报道较少，且这些报道的反应局限于使用高活性二烯或存在催化剂用量大等问题。因此，发展非活化二烯与酮亚胺的不对称氮杂Diels-Alder反应非常具有挑战性（图1）。

图1. 亚胺与二烯的氮杂Diels-Alder反应研究现状

近日，南开大学化学学院李鑫教授（点击查看介绍）团队借助于DFT计算，成功实现了B(C₆F₅)₃/手性磷酸（CPA）催化的酮亚胺与非活化二烯的不对称氮杂Diels-Alder反应（图2），以高收率（up to 99%）与高立体选择性（up to >20:1 dr, 98:2 er）得到了含有季碳手性中心的四氢吡啶化合物。

图2. 酮亚胺与非活化二烯的不对称氮杂Diels-Alder反应

首先，作者对一系列常见的酮亚胺及酮亚胺—催化剂复合物进行了亲电指数（ω）的计算（图3），发现2-苯基-3H-吲哚-3-酮（F）在B(C₆F₅)₃/磷酸（PA）的活化下亲电性增强最为显著，是最合适的底物。

图3. 亲电指数（ω）的DFT计算

接下来，作者便以2-苯基-3H-吲哚-3-酮与 2,3-二甲基-1,3-丁二烯为模板底物，进行了反应条件的优化。得到最优反应条件后，作者对酮亚胺与非活化二烯底物的适用范围进行了考察（图4）。结果表明，对于酮亚胺，不同位置、不同电性的取代基均具有很好的兼容性；对于各种非活化二烯，反应结果同样令人满意，甚至较为惰性的1,3-丁二烯也可适用于该反应，以高产率和高对映选择性得到目标产物。

图4. 底物拓展

为了证明该反应的实用性，作者进行了克级反应与产物转化实验（图5），其中克级反应的催化剂用量可降至0.1 mol%，此时产物的对映选择性仍能得到保持。

图5. 克级反应与产物转化实验

最后，作者对反应机理进行了详细研究，DFT计算表明次级轨道相互作用（SOI）与非共价相互作用（NCI）是产生高立体选择性的根源（图6）。值得注意的是，F原子产生的弱相互作用，如C-H•••F氢键作用，也是提高立体选择性的重要因素。

图6. 立体选择性起源的DFT计算

该工作于近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，第一作者为博士研究生赵群，通讯作者为李鑫教授。感谢国家自然科学基金与元素有机国家重点实验室的资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Catalytic Asymmetric Aza-Diels-Alder Reaction of Ketimines and Unactivated Dienes

Qun Zhao, Yao Li, Qing-Xia Zhang, Jin-Pei Cheng, and Xin Li*

Angew. Chem. Int. Ed., 2021, DOI: 10.1002/anie.202104788

导师介绍

李鑫

https://www.x-mol.com/university/faculty/11863