黄重行课题组Nat. Chem.：丙二酸酯的还原性去对称化

有机化合物的饱和度和结构多样性是两种与药物有效性密切相关的性质。越来越多药物化学的统计数据表明，分子中sp³杂化碳比例的提高，与临床成功率的提升和杂泛性的降低有着一定的联系。从分子结构的角度来看，由于碳原子往往充当生物活性分子的骨架，且sp³碳原子可以与四个不同的取代基相连，在分子中引入全碳季碳手性中心无疑能够显著地增加结构的复杂度。然而，该策略的难点在于四个碳取代基相对位置，即对映选择性的控制，这也是有机合成长久以来的一个研究热点和重点。

图1. 全碳季碳手性中心的构建

相比于选择性地在平面分子（例如烯烃和烯醇衍生物）的一侧构建新的碳碳键，去对称化策略将对映选择性碳碳键形成的过程进行拆分，使用前手性四级碳为反应底物，通过修饰或者转化两个相同基团之一来选择性制备单一的对映异构体（图1A）。虽然通过合成合适的底物，去对称化策略可以应用到几乎所有种类的手性反应中，但是，前手性分子是否简单易得以及得到的手性季碳是否具有良好的衍生化潜力是衡量去对称方法应用性的两大关键指标。双取代丙二酸酯作为去对称化的底物具有其独特的优势（图1B）。首先，带有各类取代基的丙二酸酯可以通过包括经典的丙二酸酯合成法在内的一系列方法来制备得到。其次，去对称所得到手性羧酸酯是一类多用途的合成中间体。在现阶段，丙二酸酯的去对称化研究主要局限于使用酯酶，特别是猪肝酯酶，选择性地对底物中的一个酯基进行水解。受限于天然猪肝酯酶活性位点的结构，该去对称水解反应在活性、底物范围和应用上均有一定的局限。最近，香港大学的黄重行课题组以不对称氢硅化为手段，带有四齿配体的双核锌配合物为催化剂，成功实现了双取代丙二酸酯的催化去对称还原反应。相关研究近期发表在Nature Chemistry 上。

作者认为，想要实现一类与酶催化水解互补且应用性更好的去对称化反应，改变丙二酸酯中一个酯基的氧化态，尤其是进行温和的氢硅化还原是一种很好的策略。和水解得到的羧酸相比，还原得到的醛基或者一级醇与底物中未反应的酯基在反应活性上有着更大的差异，因而也更有利于去对称产物的化学选择性衍生化（图1C）。在考察了各类手性氢硅化催化剂后，作者发现一类新型的四齿配体（L1），在两个当量的二乙基锌的作用下可以以高产率和高对映选择性将模板丙二酸酯底物中的一个酯基催化还原为一级醇（2，图2）。该反应的化学选择性也非常出色，部分还原的醛基产物（3）和过度还原的二醇（4）均只微量生成。同时，对于一系列不同锌/配体比例的考察表明该还原去对称化反应可能经由具有催化活性的双核锌配合物。

图2. 双核锌配合物催化的去对称氢硅化

这一新型的催化去对称化反应可以实现各类带有不同取代基的手性全碳季碳的合成，带有包括苄基、烯丙基、高烯（炔）丙基以及三烷基在内各种类型季碳的手性羧酸酯都能以较高的产率和对映选择性得到（图3A）。在文章中，作者也展示了大量从天然产物或者药物分子出发，通过丙二酸酯合成和还原性去对称化来引入全碳手性季碳中心的例子。同时，当丙二酸酯底物侧链上带有各类羟基或者氨基官能团时，去对称化的底物也可以被视作是单保护的手性二醇或氨基醇，进一步拓展了该方法学的应用场景。

在底物适用范围的考察中，这类新型的四齿双锌催化剂展现了对于丙二酸酯结构优异的化学选择性。底物中所带有的其他羰基官能团，例如芳基酯、碳酸酯、氨基碳酸酯，甚至是张力较大的邻苯二甲酰亚胺都可以与氢硅化反应兼容（图3B）。另外，由简单易得的环状丙二酸酯出发，该还原性去对称化反应可以制备一系列带有全碳季碳手性中心的碳环和杂环结构（图3C）。

图3. 底物适用范围

和天然猪肝酯酶的单一立体选择性相比，相反构型的四齿配体可以由易得的D-和L-脯氨醇出发制得，因而可以用来合成不同构型的全碳季碳手性中心。而对于自身带有手性中心的丙二酸酯底物，使用构型相反的催化剂则可以得到不同的非对映异构体产物（图4A）。对于两个位阻较小且相近的取代基，特别是甲基和乙基，双核锌催化剂也能有优异且比天然猪肝酯酶更好的手性识别（图4B）。同时，作者还发现还原性去对称化对于带有大基团的丙二酸酯底物的适用性也比天然猪肝酯酶催化的不对称水解反应更好，在一定程度上解决了由猪肝酯酶活性位点空腔大小带来的丙二酸酯底物尺寸上的限制（图4C）。

图4. 与天然猪肝酯酶去对称水解的比较

在机理研究方面，作者着重考察了双核锌催化剂对于底物中1,3-二酯结构化学和立体选择性的来源（图5）。为此，作者将丙二酸酯模板底物中的一个酯基进行替代，合成了一系列外消旋的单酯原料。考虑到催化剂对于内消旋丙二酸酯的去对称化和对于外消旋单酯化合物的动力学拆分经历的是类似的手性识别过程，这些单酯底物的反应活性和立体选择性能够为催化剂的作用模式提供一些有用的信息。结果表明，将丙二酸酯底物中的一个酯基替换为正丁基后（5），氢硅化的反应速率明显降低且几乎没有立体选择性。同时，虽然氟代的单酯底物（6）由于电负性的缘故在反应活性上有所改善，但手性识别依旧很差。这两个底物的表现说明了酯基的位阻和吸电子作用不是高化学和立体选择性的关键。相比之下，含有路易斯碱性乙氧基的单酯底物（7）则在活性和立体选择性上均有很好的表现，而带有硅醚（8）的底物则基本没有活性。同时，与丙二酸酯类似的外消旋酰胺底物（9）也展现了非常优异的动力学拆分选择性。据此，作者推断单酯底物中的第二配位点对于拆分的立体选择性至关重要，而丙二酸酯底物在还原性去对称化中的高效高立体选择性很有可能来自于两个酯基对于双核锌催化剂的螯合作用。

图5. 单酯的动力学拆分

总结

在本工作中，黄重行团队成功实现了双取代丙二酸酯的去对称还原反应。通过新型四齿双锌催化剂的使用，简单易得的各类丙二酸酯可以以高产率和高立体选择性转化为全碳季碳手性中心。该方法通过氢硅化反应改变底物的氧化态，与经典的酶催化水解相比显著提升了手性产物的衍生化潜力，有望为合成一系列手性天然产物和药物提供新的途径和思路。

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Catalytic reductive desymmetrization of malonic esters

Pengwei Xu, Zhongxing Huang

Nat. Chem., 2021, DOI: 10.1038/s41557-021-00715-0