上海交通大学李长坤课题组JACS：铑催化外消旋1,2-二取代烯丙基磷酸酯的区域和对映选择性烯丙基胺化

过渡金属催化单取代烯丙基底物的不对称烯丙基取代反应近些年来已经取得了显著的进展。然而目前对手性无环1,2-二烷基取代的烯丙基产物的合成探索较少，且非常具有挑战性 (Scheme 1a)。在1,2-二取代的π-烯丙基金属配合物中，由于R和R'基团之间的空间排斥，导致syn π-烯丙基金属配合物A和anti配合物B之间的能量差变小。另外，底物合成中的Z/E控制和三取代的线性烯丙基前体的较低反应性使高效率和高对映选择性的获得产物变得更加困难 (Scheme 1b)；而从活性更高的支链外消旋烯丙基底物出发则需要更具有挑战性的动态动力学拆分过程。目前成功的例子是Hartwig报告的由二恶英酮衍生的烯醇硅烷对线性2-甲基取代的烯丙基前体进行的烯丙基烷基化反应 (Scheme 1c)。最近，上海交通大学李长坤（点击查看介绍）课题组合成了一系列手性三齿双噁唑啉炔基膦配体用于外消旋1,2-二取代烯丙基磷酸酯的高度区域和对映选择性烯丙基胺化反应 (Scheme 1d)。

该课题组开发了基于Co / Rh和双噁唑啉膦配体的新型催化剂体系，用于单取代的烯丙基化合物的高度支链和对映选择性合成。在该反应中获得优异的对映选择性是由于在π-烯丙基金属中间体中高的exo/endo比例。对π-烯丙基铑/NPN*配合物的晶体结构的分析表明，烯丙基的2-H非常靠近P原子上苯基的氢 (2.024Å；Figure 1a中的青色虚线)。引入大体积的R²基团以取代π-烯丙基铑络合物中烯丙基的2位上的氢原子可能导致该R²基团与配体中的苯基之间发生排斥并导致低的exo/endo选择性和对映选择性 (Figure 1b)。作者设想将P原子上的苯基合理修饰成较小的基团，从而在新的1,2-二取代π-烯丙基铑配合物中具有相同的exo/endo选择性。在这项工作中，P原子上空间位阻较小的炔基被确定为实现外消旋1,2-二取代烯丙基磷酸酯的动态动力学不对称烯丙基胺化反应的理想解决方案。

作者以外消旋的2位乙基取代的烯丙基磷酸酯1a和4-甲氧基苯胺2a作为模型底物对反应条件进行了筛选，确定最优条件为 (Table 1, entry 9)：2.5 mol% Rh(cod)₂BF₄作为催化剂前体，L6作为配体，乙腈作为反应溶剂，在80 ℃条件下反应40 h，能够以91%的收率和97% ee得到目标产物。

在掌握最佳条件的情况下，作者考察了苯胺和烯丙基磷酸酯的反应范围 (Scheme 2)。3aa的合成可以在10 mmol的规模上进行，对映选择性保持在97％ee。通过3aa的HCl盐的单晶X射线衍射分析，将3aa的绝对构型指定为R。

在最优化条件下，作者还考察了脂族胺的范围 (Scheme 3)。值得注意的是，丙二腈也可作为亲核试剂在中性条件下以70％的收率和94％ee的收率得到5kh。

另外，作者还进行了一些控制实验，以了解Rh催化的不对称烯丙基胺化的机理 (Scheme 4)。1,2-二取代的烯丙基磷酸酯1a和化学计量的Rh(cod)₂BF₄/L6配合物在乙腈中加热12小时后，以97％的产率得到π-烯丙基铑络合物6。根据¹H和³¹P NMR光谱，将该络合物表征为单一异构体。6与两个当量的2a反应得到3aa，产率为84％，ee为94％；6也可以用作催化剂，以高收率将1a和2a转化为3aa，这表明6作为催化的反应性中间体参与其中；最后，当使用大体积的N-甲基苯胺2h作为亲核试剂与6反应，以80％的收率生成线性 3ah'。3ah'的E构型，3aa的R构型以及配合物6的光谱分析均支持syn-π-烯丙基铑/NPN*配合物作为反应性中间体存在。

总结

上海交通大学李长坤课题组在分析了单取代的π-烯丙基铑/NPN配合物后，设计并合成了在P原子上带有炔基官能团的新型双噁唑啉炔基膦配体。这些配体可适用于极具挑战性的Rh催化1,2-二取代的烯丙基前体的高度区域和对映选择性烯丙基胺化反应中。 

这一成果近期发表在Journal of the American Chemical Society 上，上海交通大学博士研究生徐文斌和孙明河是该文章的共同第一作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Rhodium-Catalyzed Regio- and Enantioselective Allylic Amination of Racemic 1,2-Disubstituted Allylic Phosphates

Wen-Bin Xu, Minghe Sun, Mouhai Shu, and Changkun Li*

J. Am. Chem. Soc., 2021, DOI: 10.1021/jacs.1c04016

导师介绍

李长坤

https://www.x-mol.com/university/faculty/256373