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王强斌研究团队近年来研究成果概览

王强斌研究员简介


王强斌,博士,中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所研究员,博士生导师,国家杰出青年基金获得者。长期从事无机半导体纳米荧光探针、新型荧光影像技术及其转化医学等方面的研究,相关研究成果荣获2017 年江苏省科学技术一等奖(第一完成人)。迄今,作为项目负责人已经完成和正在承担国家重点研发计划课题、973重大研究计划课题、国家杰出青年基金、基金委重点项目、中科院科技战略先导专项、中科院装备项目等多项。在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Adv. Mater. 等杂志发表论文120余篇,参编专著4 部。研究成果被Chem. Rev., Nat. Med., Nat. Photonics 等杂志大篇幅引用和正面评价。申请专利40 余项,授权专利20 项,其中国际专利5 项。获日本化学会 Distinguished Lectureship Award、国务院政府特殊津贴、Fellow of the Royal Society of Chemistry 等荣誉,入选“万人计划”科技创新领军人才,目前担任中科院苏州纳米所副所长、中科院纳米-生物界面重点实验室主任、中国化学会理事、Nano Research、eScience、无机化学学报、物理化学学报等期刊编委。


本文简要介绍王强斌研究团队近两年的研究成果,更多信息可参考王强斌实验室网站:www.wang-lab.com  。


(一)近红外荧光探针的设计与合成


近红外二区(NIR-II,900-1700 nm)荧光由于活体组织对其光子的吸收和散射效应大大降低,在生物医学成像方面得到了广泛的关注。Ag基量子点(Ag2S和Ag2Se)是典型的不含有毒性重金属元素的NIR-II荧光探针,王强斌研究团队开发的Ag2S是最具代表性的近红外II区探针之一。近年来,他们使用阳离子交换的方法,合成了铅掺杂硒化银(Pb:Ag2Se)量子点(Small202117, 2006111)和银金硒(AgAuSe)合金量子点(J. Am. Chem. Soc., 2021143, 2601-2607),实现了对Ag2Se量子点的荧光增强。其中,发射峰位于978 nm的AgAuSe量子点,其绝对PLQY高达65.3%,为目前报道的不含毒性重金属的NIR-II量子点PLQY的记录,其荧光发射峰从820到1170 nm可调。此外,该课题组还使用连续离子吸附(SILAR)的策略,合成了Ag2Te@Ag2S核壳结构量子点,并实现了其荧光量子产率的增强和稳定性的提高。同时,这种类SILAR的构建核壳结构的策略对不同粒径的Ag2Te量子点具有普适性(Small202016, 2001003)。

图1. AgAuSe量子点的结构和光学性质表征。


(二)近红外II区荧光指导的肿瘤精准诊疗


针对肿瘤诊疗系统中常见的高背景信号、低灵敏度等问题,该课题组基于高组织穿透深度、高时空分辨率的近红外II荧光影像技术,开发了可视化的肿瘤精准诊疗体系。基于多组分协同自组装策略,针对肿瘤组织特异性微酸环境,构建了激活型近红外II荧光纳米诊疗系统(FEAD1)(Angew. Chem. Int. Ed., 202059, 7219-7223. 图2):Er3+离子的引入触发了Fmoc-His与MPA-Ag2S量子点的交联(金属配位及静电作用),化疗药物阿霉素(DOX)及近红外吸收染料A1094驱动了多组分的自组装过程,最终通过多重分子间相互作用形成FEAD1。在正常组织中,由于A1094与Ag2S量子点FRET淬灭效应FEAD1呈现“Off”状态,同时化疗药物DOX保持惰性;一旦FEAD1进入肿瘤组织,微酸环境引起Fmoc-His上咪唑基团及DOX质子化,弱化了金属配位效应及疏水作用力,触发FEAD1快速解聚,导致荧光由“Off”到“On”及药物分子快速、特异性释放。基于该方法,荧光检测信号和环境响应的药物释放同时被激活,通过荧光信号变化实现了药物在体释放动力学实时监控,为给药剂量和频次的设计和优化提供了指导。

图2. 肿瘤微环境激活的近红外II区纳米诊疗系统(FEAD1)构建及体内药物释放监测示意图。


针对神经母细胞瘤,他们发展了一种近红外靶向激活型探针A&MMP@Ag2S-AF7P(Angew. Chem. Int. Ed.202160, 2637-2642.),其由三个功能单元组成:1)靶向神经母细胞瘤标志物MMP14特定结构域的AF7P多肽;2)MMP14酶切的底物多肽序列;3)基于Ag2S量子点和A1094构建的FRET淬灭系统。如图3所示,AF7P通过高特异性亲和作用实现纳米探针与MMP14的结合。MMP14通过切割底物肽暴露隐藏的细胞穿膜肽,实现探针在肿瘤细胞中内在化,同时FRET系统的解体实现Ag2S量子点荧光恢复。与临床常规病理组织诊断需要经历一系列物理、化学操作相比,该方法可更客观反映病理信息,有望实现术中快速分子诊断。

图3. 近红外Ⅱ区酶激活探针A&MMP@Ag2S-AF7P构建及其用于术中组织的快速无损诊断。


(三)功能化干细胞用于阿尔茨海默病治疗的研究


王强斌团队通过慢病毒基因工程方法和纳米载体介导功能化神经干细胞的策略,在小鼠模型中同时实现Aβ清除和促进神经再生修复,并表现出良好的改善AD小鼠记忆和认知水平的疗效。该策略制备了一种能够稳定和持续表达脑啡肽酶(NEP)的基因工程化NSCs(NEP-NSCs),促进脑部微环境中Aβ的降解,同时提高细胞的存活能力;在此基础上,构建了一种具有高效基因/药物传递效率的PPAR-siSOX9纳米药剂,该药剂通过协同调控Wnt/β-catenin和RA信号通路促进NEP-NSCs向神经元方向分化而抑制其向胶质分化;同时基于Ag2S量子点的近红外Ⅱ区荧光还可以实现NEP-NSCs移植实时影像指导,实现NEP-NSCs在海马区的精准移植(图4)。得益于Aβ持久降解、神经再生修复和精准细胞移植等多方优势,该策略表现出良好的短期和长期AD疗效,经过单次治疗1个月和6个月后的AD小鼠水迷宫行为学分析均表现出良好的记忆和认知能力的改善。该策略为针对AD多种病症的干细胞疗法的开发和应用提供了一种新的思路(Adv. Mater.202133, 2006357)。

图4. 多功能干细胞疗法在小鼠模型中同时实现Aβ清除和促进神经再生修复,并表现出良好的改善AD小鼠记忆和认知水平的疗效。


(四)蛋白质的理性设计与组装


以烟草花叶病毒(TMV)作为模式系统,他们探索了不同条件下TMV基因组RNA与衣壳蛋白的互作规律,通过对病毒基因组相关RNA序列的活性状态进行了巧妙设计,在DNA折纸结构上实现了原位可编程的动态组装(J. Am. Chem. Soc., 2020142, 5929-5932)。随后,他们在TMV自组装过程中引入共价键网络,在TMV组装成棒状结构中成功构建了二硫键网络,驱动TMV蛋白亚基形成长达十几微米的、良好稳定性的纤维结构 (Angew. Chem. Int. Ed., 202059, 18249-18255)。

图5. 蛋白质的理性设计与自组装(a)TMV在DNA折纸结构上的原位动态组装;(b)TMV共价网络组装为超长纤维;(c)RhuA的多样化组装。


以各向异性的L-鼠李树胶糖-1-磷酸醛缩酶 (RhuA) 作为构筑基元,他们通过理性设计并精确调控其相互作用,可以将RhuA蛋白质自组装成高度有序的、具有不同形态和结构的及动态的蛋白质超结构 (Nano Lett., 202121, 1749-1757)。利用这些RhuA蛋白阵列可以指导多种功能粒子特异性组装。通过调控蛋白阵列结构,形成了微米尺度、高度有序、结构可调的二维粒子阵列 (Nano Lett., 202020, 1154-1160)。


(五)DNA编程的手性等离子结构


手性等离子纳米结构可以在可见光波段展现出高强度的光学手性,利用DNA自组装技术,可以设计和构筑具有独特调控机制的手性等离子纳米结构。王强斌课题组结合DNA逻辑运算,设计实现了等离子手性逻辑门,其不但能够实现一系列的布尔逻辑运算,还能够实现环境自适应性,当外界环境改变时,自主切换其逻辑运算方式(Angew. Chem. Int. Ed.202059, 15038)。 一个金纳米棒二聚体可以视为一个等离子手性中心,通过逐级组装,可以将几个可独立调控的手性中心叠加,构建等离子非对映异构体。在此基础上,他们定量研究了等离子体非对映异构体的光学性质,阐释了在多手性中心情况下,手性中心之间的耦合对整体结构的手性有明显贡献(ACS Nano201913, 13702)。

图6. DNA编程的手性等离子纳米结构。(a)环境自适应的手性等离子逻辑门;(b)动态可重构的手性等离子非对映异构体。


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