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原位导向的多米诺式N-/C-芳基化

近年来,二芳基碘化物因具有较高的反应活性、良好的水氧稳定性以及对多种过渡金属催化剂的适用性得到了广泛的应用。然而在多数反应中会得到化学计量的碘代苯副产物,原子经济性不能让人满意。曼彻斯特大学Michael F. Greaney教授(点击查看介绍)课题组早先报道了二芳基碘化物中的两个芳香基团均得以利用的吲哚C-H键芳基化与C-N键芳基化串联反应(图1A);在此基础上,他们设想在引入第一个芳香基团之后,原有的芳香杂环分子可以作为导向基,进一步得到邻位C-H键活化的芳基化产物(图1B)。

图1. 二芳基碘化物的串联反应。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


为了能够实现该设想,选择一个既可以容易发生C-H键芳基化,同时也能够作为良好导向基团的芳香杂环就变得非常关键。吡唑既可以与芳基碘试剂发生(非)过渡金属参与的芳基化反应,也可以作为导向基团广泛地应用于C-H键活化反应中。此外,含有取代基的吡唑类化合物也是多种功能性分子的核心骨架结构。因此,作者选择了吡唑(1a)与二苯基三氟甲磺酰碘(2a)作为底物,以K2CO3作为碱,以不同溶剂在70 ℃的条件下反应可以得到N-芳基化产物(图2)。随后他们使用N-苯基吡唑(3a)与碘代苯(4)作为底物对第二步反应进行条件筛选,以[RuCl2(p-cymene)]2作为催化剂,同样使用K2CO3作为碱,在甲苯溶剂中反应可以得到目标产物5a与副产物双芳基化产物5aa;当使用位阻较大的1-苯基-3,5-二甲基吡唑(3b)作为底物时,可以以较好的转化率得到单一产物5b。将两步反应合并,使用p-二甲苯作为溶剂,反应温度提高至140 ℃,可以以良好的收率得到二芳基化产物。

图2. 反应条件探索。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


在得到最优条件后,作者对底物的普适性进行了研究(图3),使用对称的二芳基碘化物作为底物,可以以良好的收率得到目标产物:当芳基的对位有取代基时,无论是给电子取代基(5c-5e)还是吸电子取代基(5f-5i),都可以得到中等以上的收率。个别底物需要加入5 mol%的CuI催化第一步反应发生;间位取代的二芳基碘化物也能够得到理想的产物(5j-5k);对于对位取代的底物,由于位阻的影响,使用N-苯基吡唑(3a)作为底物可以得到双芳基化的产物(5l);苯并三唑也可以与双苯基碘试剂反应得到对应的目标产物(5m)。随后他们使用不对称的二芳基碘化物作为底物,可以以中等至良好的收率得到目标产物。在二芳基碘化物参与的反应中,芳基转移过程中的位阻对反应选择性有巨大的影响,当使用位阻小的碘化物时,缺电子的芳香烃容易发生N-烷基化(5n-5o);使用位阻较大的邻位取代的二芳基碘化物时,无论另外一个芳香环是富电子还是缺电子,位阻较大的芳香烃倾向于发生N-烷基化(5p-5q,5s);此外,1,2,3-三唑也能够与不对称二芳基碘化物反应得到目标产物(5r)。

图3. 底物普适性的研究。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


最后,他们进一步将底物拓展至苯乙烯基取代的碘化物(图4)。可喜的是,吡唑与碘化物6在标准条件下,都能够得到苯乙烯基发生N-烷基化的产物(5t-5w)。无论是缺电子芳香烃还是富电子芳香烃,都可以通过相应转化得到三取代的烯烃。

图4. 三取代烯烃的合成。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


——小结——


Greaney课题组发展了一种以含氮芳香杂环与碘鎓试剂为底物,通过一锅反应实现了芳香烃(烯烃)C-C键的构建。该反应成功地将碘鎓试剂反应后剩余的芳基碘化物应用在原位C-H键活化反应中,大大提高了原子利用率。空间位阻对于反应的选择性起到了决定性作用,可以应用这一思路设计新的含氮芳香杂环分子的合成。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Domino N-/C-Arylation via In Situ Generation of a Directing Group: Atom-Efficient Arylation Using Diaryliodonium Salts

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 5263, DOI: 10.1002/anie.201701523


导师介绍

Michael F. Greaney

http://www.x-mol.com/university/faculty/2412


X-MOL有机领域学术讨论QQ群(450043083

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