JACS：碘催化非活化烯烃的非对映分子间1,2-二胺化反应

1,2-二胺结构单元广泛存在于天然产物、生物活性分子、配体以及有机催化剂中（图1a），因此迫切需要发展一种高效、高立体选择性的策略来构建1,2-二胺结构单元。在上个世纪70年代，化学家开发了化学计量金属介导的烯烃1,2-二胺化反应，并已用于一些立体选择性反应，但是除去产物中痕量金属催化剂费时费力，因此Muñiz和Johnston课题组发展了无金属（即高价碘（III））催化的苯乙烯衍生物的二胺化反应。2019年，Denmark课题组报道了有机硒催化的烯烃（主要是苯乙烯衍生物）的对映选择性syn-二胺化反应（J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 19161-19170）。但是，目前发展的二胺化反应仍存在以下问题：（i）需要过渡金属试剂或催化剂；（ii）烯烃作为碳源的反应普适性较局限；（iii）要想得到游离二胺仍需要多步反应以及相对苛刻的条件；（iv）尚未建立制备具有预期立体化学的各种1,2-二胺的既定方案。如果可以实现无环E-和Z-烯烃以及环状烯烃的完全立体选择性的anti-和syn-1,2-二胺化，那么就有可能合成各种1,2-二胺非对映异构体（图1b）。

图1. 1,2-二胺的重要性及合成方法。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

近年来，日本大阪大学化学系的Satoshi Minakata教授课题组利用含有氮-卤素键的反应性中间体，对简单的有机分子进行了独特的氮转移反应研究（Acc. Chem. Res., 2009, 42, 1172-1182; Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51, 7804-7808）。在此基础上，作者设想能否通过反应性氮丙啶中间体对烯烃直接进行anti-二胺化反应？从机理上讲（图2），氮杂环丙烷化是通过anti-碘胺化中间体B（由反应性N-氯-N-碘酰胺类物种A和烯烃生成）进行关环得到的。如果能够制备含有两个吸电子基团的氮源（以便氮-碘键原位生成且分子内含有两个氮），那么就有可能实现烯烃的syn-二胺化反应（通过anti-碘胺化中间体B'进行）。近日，他们实现了碘催化的未活化烯烃的立体选择性分子间anti-和syn-1,2-二胺化反应，制备了一系列anti-和syn-1,2-二胺化产物，并且后者可以轻松地转化为游离的邻位二胺。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc. 上。

图2. 可能的催化循环。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

首先，作者筛选了不同的氯胺盐，发现 N-氯-N-邻硝基苯磺酰胺（氯胺-Ns）是可用的氮源。如图3所示，当4-苯基-1-丁烯（1a）和邻硝基苯磺酰胺在I₂、tert-BuOCl、NaOH、乙腈中于40 °C下反应12 h时，没有得到所需的二胺化产物。当用NCS代替tert-BuOCl时，以23％的收率得到所需的1,2-二胺化产物3a。尽管NaOCl和Ca(OCl)₂水溶液效果不佳，但是固态的次氯酸钠五水合物（NaOCl•5H₂O）是最有效的氧化剂，能以92％的分离收率得到3a。事实上，用乙腈中的NaOCl•5H₂O在温和条件下处理邻硝基苯磺酰胺，能以91%的收率得到氯胺-Ns，这表明氯胺-Ns是原位生成的。此外，通过Fukuyama方法可以很容易地脱除氮上的Ns基团以提供游离二胺。

图3. 反应的优化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

接着，作者考察了各种烯烃的反应效果（图4）。在条件Ⅰ下，末端和环状烯烃都能成功地转化为1,2-二胺，特别是苯基取代的烯烃1b也可以在苄基和烯丙基位置不氧化的情况下转化为3b。对于脂肪族末端烯烃，该反应还可以耐受多种官能团，如溴原子（3d）、酯基（3e）、伯醇（3f、3g）、甲酰基（3h）。N-乙烯基吡咯烷酮和烯丙胺也可以实现这一转化，以中等的收率得到三胺化产物3i和3j。此外，各种苯乙烯衍生物也能以良好的产率提供相应的产物3k-3t。值得一提的是，环戊烯、环己烯、1,4-环己二烯以及共轭环状烯烃也能兼容该反应，以良好的收率得到anti-二胺化产物（4a-4e），其中4c是全合成奥司他韦（Tamiflu）的通用合成中间体。

当E-4-辛烯（2f）与H₂NNs（2当量）在条件I下进行反应时，并没有形成所需的二胺化产物，而是获得了trans-2,3-二-正丙基氮丙啶。由于两个取代基的空间位阻会影响氮丙啶中间体的开环，因此先在室温下反应12h（以产生最大量的中间体氮丙啶），然后在80 °C下再反应12h，就能够实现内部烯烃的二胺化反应（条件II）。如图4b所示，内部烯烃能以较高的收率形成anti-二胺化产物（4f-4i），并且能够耐受羟基（41-4m）和硅烷氧基（4n）。甚至苯基共轭的内部烯烃也能兼容该反应，分别以64%和62%的收率得到二胺化产物4j（from E）和4k（from Z）。值得一提的是，三取代烯烃（2o）和cis-二苯乙烯（2p）也能实现这一转化，但是后者需要溴催化剂，并且会形成少量的非对映异构体。 

图4. anti-二胺化底物扩展。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

随后，作者研究了带有两个Boc基团的磺酰胺骨架，即N,N'-双（叔丁氧羰基）磺酰胺（BBS）。当环戊烯和BBS在NaOCl•5H₂O和I₂催化剂的存在下于室温下反应45 h后（条件I），仅以17％的收率获得了所需的syn-二胺化产物。为此，作者对反应条件进行了优化，发现在碘催化剂的存在下于Et₂O中进行反应时，能以较高的收率（70%）得到syn-二胺化产物5a（图5），且能以克级规模制备。在此基础上，作者考察了其它环状烯烃和无环烯烃。结果显示环己烯、环庚烯、茚、1,2-二氢萘、杂芳环（N-Boc-吲哚）以及链状烯烃都能兼容该反应，以中等至较好的收率（36-81%）得到相应的syn-二胺化产物（5b、5q、5e、5r-5v、5f-5g、5j）。

图5. syn-二胺化底物扩展。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

最后，作者对产物进行了衍生化（图6）。例如，将E-4-辛烯（2f，1.2 当量）和邻硝基苯磺酰胺在I₂催化剂、NaOCl•5H₂O和MeCN的存在下于室温下反应12 h后，再加入1.4当量的H₂NBoc和NaOCl•5H₂O，并在45 °C下搅拌12 h，以85％的收率得到Ns和Boc双取代的二胺化产物4fa（即一锅法安装两个不同的氮基团），且4fa的每个保护基都可以单独转化（图6a）。此外，在碳酸铯存在下用4当量的碘甲烷处理3k，能以96%的收率得到二甲基化产物3ka。类似地，本文发展的syn-二胺化反应也适用于一锅法，即从BBS和NaOCl•5H₂O出发，在乙腈中原位制备氯胺-BBS，然后除去溶剂，接着加入环戊烯和碘催化剂便可成功制得5a（图6c）。值得一提的是，anti-二胺化产物4e的两个Ns基团易于脱除，形成游离的二胺，后者和TsOH•H₂O反应，以73%的分离收率得到对甲苯磺酸盐4ea。同样地，syn-二胺化产物5e的磺酰基和Boc基团也可以容易地脱除，从而以较高的收率（77%）得到5ea。

图6. 合成应用。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

总结

Satoshi Minakata教授课题组报道了一种碘催化的未活化烯烃的1,2-二胺化策略，成功地实现了氮源控制的立体定向分子间anti-和syn-1,2-二胺化反应，是催化的aza-Prevost-Woodward反应。此外，反应过程中产生的副产物仅是NaCl和H₂O，该1,2-二胺化反应还是一种绿色可持续的反应。

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Diastereodivergent Intermolecular 1,2-Diamination of Unactivated Alkenes Enabled by Iodine Catalysis

Satoshi Minakata, Hayato Miwa, Kenya Yamamoto, Arata Hirayama, Sota Okumura

J. Am. Chem. Soc., 2021, 143, 4112–4118, DOI: 10.1021/jacs.1c00228