Pladienolide衍生的剪接体调节剂的简洁全合成

Pladienolides是一类复杂的天然产物，可靶向剪接体——一个癌症和其他疾病的新兴治疗靶标。H3B-8800是一种半合成的Pladienolide类似物，目前正处于治疗血液学癌症的I期临床试验中，但是其半合成过程漫长，并依赖有限的自然资源。先前报道的Pladienolides A和B的全合成步骤冗长繁琐，例如Eisai Co等报道的Pladienolide B全合成含51步（Angew. Chem. Int. Ed., 2007, 46, 4350-4355），因而迫切需要简化这些具有药用价值化合物的制备。此外，复杂天然产物如多羟基化聚酮类化合物的高效全合成新策略，也是有机合成领域中日益受到重视的领域。

近日，美国贝勒医学院的Jin Wang（点击查看介绍）团队在Journal of the American Chemical Society 杂志报道了Pladienolides A和B的简洁全合成新策略，具有优秀的原子经济性和步骤经济性（图1）。该策略的关键之处涉及立体构型明确的大环内酯C–G的立体发散性合成。快速组装的无环二烯A和B进行简单的热诱导酯交换反应，分别生成大环酮C和D；随后用KEt₃BH进行立体选择性酮还原，分别生成醇E和F（单一非对映异构体）；这些大环二烯的位点选择性二羟基化可方便地获得三醇G、H和I；用NIS处理大环内酯G可得关键中间体J；中间体J与片段K（以收敛方式制备，没有保护基）的Suzuki偶联可得Pladienolide A。或者，中间体J先进行区域选择性乙酰化，然后与片段K进行Suzuki偶联，可得Pladienolide B。最后，中间体J用氨基甲酰氯L进行区域选择性酰化生成大环内酯M，然后与烯丙基吡啶N（由2-乙酰基吡啶对映选择性制备）进行Heck偶联，从而完成H3B-8800的首次全合成。

图1. 无需保护基全合成Pladienolides A和B以及临床试验药物H3B-8800

归因于高度立体选择性的化学转化，包括共轭大环二烯的催化剂控制的区域和非对映选择性二羟基化，Jin Wang团队报道的新策略实现了立体构型明确大环内酯类化合物的简洁、方便、立体发散性合成，以优秀的原子经济性和步骤经济性合成了天然产物Pladienolides A和B。此外，他们的合成策略避免常见保护基的使用，这在聚酮类化合物的全合成中通常被认为是必需的。他们还将这一策略用于临床试验药物H3B-8800的首次全合成，结果表明该全合成策略的效率与此前报道的半合成策略相差无几，进一步证明了其应用价值。

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Expedient Total Syntheses of Pladienolide-Derived Spliceosome Modulators

Derek Rhoades*, Arnold L. Rheingold, Bert W. O’Malley*, Jin Wang*

J. Am. Chem. Soc., 2021, DOI: 10.1021/jacs.1c01135

导师介绍

Jin Wang

https://www.x-mol.com/university/faculty/257817