含氮官能团广泛存在于天然产物及合成产物中,它们在生物、医药、材料科学等领域中存在着非常广泛的应用,吸引许多化学工作者专注于高效及高选择性C-H键胺化反应的研究。
近日,韩国科学技术院(KAIST)的Sukbok Chang(点击查看介绍)课题组在Angew. Chem. Int. Ed. 杂志报道了通过C-H键胺化构建氮杂大环的方法,最高可构建36元的大环。作者开篇对C-H键胺化领域现有的研究成果进行了总结,依照反应机理的不同将C-H键胺化反应分成两类:1. Outer-sphere(金属催化剂与氮源先生成金属-亚胺活性中间体,进而发生C-H键胺化);2. Inner-sphere(在导向基团的作用下,金属催化剂与底物形成环金属中间体,随后与胺源反应生成C-H键胺化的产物)。每类C-H键胺化反应又分为分子间C-H键胺化和分子内C-H键胺化,通过图1可看出out-sphere模式下分子内C-H键胺化可用于含氮杂环的构建,然而仅可用于构建5-7元环。Inner-sphere模式下分子内C-H键胺化理论上可用于含氮杂环的构建,然而相关研究较少。因此作者在该方面开展了研究,成功构建出氮杂大环,为C-H键胺化领域做了进一步补充(图1)。
图1. C-H键胺化的分类及研究进展。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.
作者选择了以肟类底物出发进行研究,首先为证明该类底物能够形成环金属中间体,对其进行了初步研究。如图2所示,肟可以与原位生成的三价铑催化剂形成环金属中间体,产率高达99%(图2)。
图2. 肟与三价铑形成环铑中间体。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.
作者设计了含有叠氮芳基骨架的底物3a,对反应的催化剂、添加剂、溶剂、温度等因素进行了优化,寻找出合适的反应条件。作者发现起始原料的浓度对反应产率影响较大,控制反应浓度为0.4 M时反应效果最好,产率高达94%。此时即便体系中存在另一分子的胺源,也不会出现分子间C-H键胺化产物,表明这类底物在该反应条件下具有分子内C-H键胺化的高选择性(图3)。
图3. 底物3a的反应条件优化。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.
随后,作者对不同的底物进行了分子内C-H键胺化研究,构建出一系列9元、10元、11元氮杂大环化合物。反应对于多数底物均具有较高的收率。值得一提的是,9元环产物中肟的构型为Z 型,而10元、11元环中肟的构型却为E 型(图4)。
图4. 分子内C-H胺化构建9、10、11元环。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.
叠氮芳基骨架具有刚性,因此较容易发生分子内C-H键胺化,然而叠氮烷烃可以自由旋转扭曲,导致分子内C-H键胺化较难。作者研究了叠氮烷基底物与催化剂的反应模式(图5a),发现底物6与铑催化剂反应得到稳定的产物7。7非常稳定,无法转化生成分子内C-H键胺化产物。反应在标准条件下,得不到任何分子内C-H键胺化产物,相应的两分子底物可以通过分步反应(先分子间C-H键胺化再分子内C-H键胺化)得到C-H键胺化的大环产物。通过对反应浓度的优化,产物产率可达到52%(图5b)。该反应伴随着一定的聚合副产物(图5c)。
图5. 叠氮烷基骨架的反应模式。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.
通过控制烷基链的长度,可成功构建22元、24元、26元、28元、30元、32元、34元、36元大环,产物中肟为E 构型(图6)。
图6. 叠氮烷基底物分子间反应用于大环构建。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.
——总结——
Sukbok Chang课题组首次证明了inner-sphere模式下分子内C-H键胺化可用于氮杂大环的构建,采用含有叠氮芳基骨架的底物成功构建了9、10、11元环。叠氮烷基骨架的底物优先发生分子间C-H键胺化,随后发生分子内C-H键胺化,可用于构建22元、24元、26元、28元、30元、32元、34元、36元大环。
Chang的团队对图1所示领域都进行过研究,为C-H键胺化反应做出了重大的贡献,为C-N键的简便高效构建提供了非常有价值的方法。C-H键胺化领域的工作可用Chang最新发表于Chemical Review中的一张图高度概括,反应模式分成三种:C-H键活化胺化、C-H键插入胺化以及单电子转移C-H键胺化。常见的胺源有四种:R-N3、RNH2、RNHX、PhI=NR。sp/sp2/sp3杂化的 C-H键均可发生C-H键胺化反应(Chem. Rev., 2017, DOI: 10.1021/acs.chemrev.6b00644)。
正如Chang教授所说,C-H键胺化领域未来的发展方向可能为以下几方面:1.开发廉价过渡金属催化的C-H键胺化反应;2.寻找更为常见的胺源(例如直接使用胺类底物)用于C-H键胺化;3.开发更为环境友好的氧化剂用于C-H键胺化;4.将C-H键胺化应用于复杂底物的修饰。
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Intramolecular Amido Transfer Leading to Structurally Diverse Nitrogen-Containing Macrocycles
Angew. Chem. Int. Ed., 2017, DOI: 10.1002/anie.201700113
关于Sukbok Chang,Angew对其进行过Highlight:
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201208010/full
导师介绍
Sukbok Chang
http://www.x-mol.com/university/faculty/4491
课题组
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