Science：巧变能垒，烯烃氢胺化反应新进展

烷基胺结构广泛存在于天然产物、药物分子以及小分子探针等活性分子中，因此，发展构建复杂烷基胺结构的方法就显得至关重要。而胺对烯烃的加成则是一类非常有效的构建C(sp³)-N键的方法，该类反应可以把两种来源丰富、结构多样的原料结合起来，原子经济性好，无需附加氧化还原剂。鉴于以上优点，过渡金属催化的烯烃氢胺化反应在过去的几十年里得到了广泛的发展。尽管该领域取得了巨大的进步，但常见的二级胺和非活化烯烃的分子间反马氏偶联过程仍旧是一个难题，相比于配位能力更强的Lewis碱，烯烃对金属中心配位不具备竞争优势。更重要的是，活化二级胺的N-H键对多取代的烯烃进行加成缺少相应的反应驱动力。

近日，普林斯顿大学化学系的青年化学家Robert R. Knowles（研究生师从MacMillan，于Jacobsen实验室从事博士后研究）在Science 上报道了他们在非活化烯烃和烷基二级胺的分子间氢胺化反应方面的新突破。环状及非环状的烷基二级胺可以对一系列的烷基烯烃进行反马氏加成。反应在激发态的铱催化剂作用下，胺类底物通过电子转移产生关键的胺自由基阳离子，从而形成C-N键。该反应具有良好的官能团兼容性，且在室温光照的条件下就能发生反应。

Robert R. Knowles博士。图片来源：Princeton University

如图1A所示，非活化烯烃和二烷基胺的分子间反马氏氢胺化反应此前尚无报道。如图1B所示，以简单的二乙胺对简单的三取代烯烃进行加成为例，该反应的难点在于，热力学上讲反应几乎无驱动力，按照综合方法CBS-QB3计算，其△G° = –0.1 kcal/mol。而如与四取代烯烃反应，随着底物位阻的增加胺化反应会变得更加不利。但如图1C所示，胺自由基阳离子和烯烃反应形成新的C-N键则是非常有利的，室温下其二级反应速率常数的数量级为10⁸ M⁻¹ s⁻¹。本文的工作如图1D所示，在可见光和铱催化剂参与的条件下，二级胺先通过电子转移形成胺自由基阳离子，再和多取代烯烃反应，可以轻松形成烯烃氢胺化产物。

图1. 分子间氢胺化反应的发展。图片来源：Science

反应可能的机理如图2所示，在光照的情况下，三价铱催化剂通过电子转移过程还原为二价，哌啶则先形成胺自由基阳离子，再和烯烃加成形成新的C-N键产生碳自由基。该自由基在硫酚的作用下，通过氢转移过程对碳自由基淬灭形成氮阳离子和硫自由基，最后通过电子转移形成硫负离子，三价铱催化剂重新进入催化循环，而硫负离子通过质子转移重新生成硫酚。

图2. 反应可能的机理。图片来源：Science

作者同时进行了底物的扩展。如图3所示，反应先固定哌啶为二级胺模板底物，对一系列烯烃进行考察。可以看出端烯、内烯、链状烯烃、环状烯烃等都可以以良好到优秀的产率得到反马氏的氢胺化产物，烯烃从单取代至多取代，且对于不同取代基均展示了良好的兼容性。当固定烯烃考察不同种类的二级胺时，反应同样可以取得中等到优秀的收率。除此之外，作者还设计了分子内的实验，7个不同底物都取得了良好的产率。

图3. 底物的扩展。图片来源：Science

——总结——

Robert R. Knowles课题组报道了二级胺和非活化烯烃的分子间氢胺化反应。作者利用光参与的催化过程，在激发态的铱催化剂作用下，胺类底物通过电子转移产生关键的胺自由基阳离子，进而形成新的C-N键。该反应遵循反马氏规则，具有良好的区域选择性。反应无需附加氧化还原剂，原子经济性好，且具有良好的官能团兼容性。该反应操作简便，室温条件下光照就能发生反应。该方法可用于常规途径很难合成的三级胺的构建，为有机和药物合成中烷基胺的构建提供了新的途径。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Catalytic intermolecular hydroaminations of unactivated olefins with secondary alkyl amines

Science, 2017, 355, 727-730, DOI: 10.1126/science.aal3010

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