烯胺分子内不对称芳基化反应合成手性吲哚衍生物

假吲哚(3H-吲哚)是一类重要的杂环化合物，是许多天然产物和生物活性分子的常见骨架。文献中对非手性假吲哚衍生物的合成已有大量研究报道，并应用于天然产物的全合成中。相比，该类化合物的催化不对称合成研究主要集中于吲哚和萘胺两类芳香化合物的去芳构化转化反应，即通过不对称芳基化或烷基化反应等实现假吲哚分子的催化不对称合成。显然，从其他简单原料出发，发展新的催化不对称反应将有利于手性假吲哚化合物的多样性合成。

烯胺分子内芳基化反应是构建含氮杂环化合物的直接方法之一，N-邻卤芳基烯胺的分子内芳基化反应可方便快捷地合成非手性1H-吲哚衍生物。然而，以相应的β,β-双取代烯胺为原料通过分子内芳基化反应获得假吲哚衍生物的研究，无论是其消旋反应还是对映选择性反应均未见报道。其原因可能是烯胺β-位双取代基造成反应位阻大、反应性低，同时缺乏有效的手性催化体系。由此可见，多取代烯胺的分子内不对称芳基化反应合成手性吲哚衍生物的研究具有一定的挑战性。近日，浙江工业大学贾义霞和杨云芳等报道了钯催化的四取代烯胺的分子内不对称芳基化反应，实现了并环、螺环手性假吲哚衍生物的不对称合成。同时，改变反应条件还选择性合成了手性并环1H-吲哚衍生物。

研究发现在[Pd(allyl)Cl]₂催化下，以(S,S_p)-Bn-Phosferrox L7为手性配体、Cs₂CO₃为碱，N-邻溴苯基八元环内烯胺酯1的分子内芳基化反应能顺利发生，以高达96%的ee值获得一系列手性假吲哚化合物2。芳环上各类取代基能良好地兼容，环烯胺的环系大小对反应有明显影响。七元环产物2p可获得优异的对映选择性，六元环产物2q的收率和对映选择性则显著降低。以N-邻碘苯基环内烯胺酯为底物时，在Pd(MeCN)₂Cl₂催化下，(S)-DIFLUORPHOS L11为手性配体，利用Ag₃PO₄为碱则高收率地获得手性并环1H-吲哚衍生物3，对映选择性保持在中等水平。这一过程可能经历烯胺异构、三取代烯胺分子内芳基化而获得产物3。DFT计算研究结果支持了这一途径，且烯胺异构可能发生于氧化加成反应之后。

此外，在Pd(OAc)₂催化下，以(S)-^tBu-PHOX 为手性配体、K₃PO₄为碱，四取代环外烯胺酯底物4的分子内芳基化反应能以良好至优异的对映选择性获得相应的手性3,3’-螺环假吲哚衍生物5。

研究结果近期发表于期刊ACS Catal.上，论文实验部分主要由梁仁校副教授和研究生钟超等完成，杨云芳教授和研究生杨淼进行了DFT计算研究。

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Enantioselective Arylation of Tetrasubstituted Enamines: Access to Enantioenriched Indolenine and 1H-Indole Derivatives

Ren-Xiao Liang, Chao Zhong, Zhi-Hong Liu, Miao Yang, Heng-Wei Tang, Jian-Fei Chen, Yun-Fang Yang*, Yi-Xia Jia*

ACS Catal., 2021, 11, 1827–1832, DOI: 10.1021/acscatal.0c05020

导师介绍

贾义霞

https://www.x-mol.com/university/faculty/18778