关于SNAr反应，“膦”有话说

芳香亲核取代反应（S_NAr）是重要的经典有机化学反应之一。它发生在芳基卤（拟卤）代物和亲核试剂之间，指的是芳环上的一个离去基团被亲核试剂原位取代。由于氟原子的强电负性会使被进攻位点的电子云密度减小，进而加快亲核试剂进攻的速率。所以，F负离子是相对好的离去基团，芳基氟化物是比较好的反应底物。通常情况下，S_NAr反应是一个分步过程，具体路径如下：芳基氟化物在接受亲核试剂的进攻后，会得到破芳香的中间体（Meisenheimer络合物），随着离去基团的离去，再重新芳构化得到产物（图1a）。该路径要求芳基氟化物带有强吸电子取代基，这样中间体才能被稳定住。如果芳基氟化物带有富电子或电中性取代基的话，同样可以发生S_NAr反应，但它是一个协同路径，又称作CS_NAr反应（图1b）。在该路径中，反应过渡态的芳香性没有被完全破坏掉，而且其中的负电荷可以被离散到芳环和氟原子上，所以协同机制的过渡态能垒较低，不需要强吸电子取代基协助降低反应的活化能。一般来说，S_NAr反应的机制（分步或者协同）取决于芳基卤代物，与亲核试剂无关。

近日，日本北海道大学的Masaya Sawamura教授（点击查看介绍）和Tomohiro Iwai教授（点击查看介绍）团队对S_NAr反应的机制提出了一个与之前不同的新解释：S_NAr反应的路径和亲核试剂有关。当双有机亚磷酸钾盐是亲核试剂时，惰性或者富电性的芳基氟化物可以与其发生高效的S_NAr反应，生成各种具有潜在合成价值的叔膦氧化物（图1c）。计算表明分步和协同机制都是可行的。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。

图1.芳基氟化物的芳香亲核取代反应(S_NAr)。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

前文提到，S_NAr反应的效率和离去基团有关，图2也验证了这一说法。当离去基团是氟负离子时，反应能够高效发生，并且以优秀的收率得到原位取代产物3a。当离去基团是氯负离子时，反应会得到一对区域异构体（3a & 3b），这说明反应过程中生成了苯炔中间体。当离去基团是溴负离子或碘负离子时，反应仅会得到脱卤副产物。

图2. 离去基团对反应的影响。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

在该反应中，S_NAr反应的效率深受碱的影响（图3）。钾盐（如KHMDS, KOtBu, KH）会大大促进反应的进行；钠盐和锂盐会导致反应活性降低甚至消失；弱碱（如KOMe、K₃PO₄、K₂CO₃）和有机碱（DBU）的使用也不利于反应进行。

图3.碱效应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

在得到最佳反应条件后，作者分别针对芳基氟化物和仲膦氧化物，依次进行了底物普适性的考察（图4）。联芳基氟化物的反应活性普遍不错。1-氟萘、间氟吡啶、二茂铁氟化物都能以优秀或中等的收率得到产物。但是氟苯或4-F-N,N-二甲基苯胺不能得到产物(3l、3m)，只有带π体系的氟苯衍生物能够高效转化（3o、3p、3q）。亲核试剂可以是二环己基氧膦、二苯基氧膦、二正丁基氧膦和二叔丁基氧膦。此外，二氟苯能够以良好的收率进行二次S_NAr反应，得到双膦氧化物（4a）。

图4. 底物范围的考察。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

值得一提的是，该方法可以实现芳基氟化物和手性仲膦氧化物的立体专一性反应（图5）。从手性纯的(S)-2e出发，反应能以不错的收率和优秀的对映选择性得到P-手性叔膦氧化物。美中不足的是，作者尝试立体专一性地还原手性膦氧化物，却发现膦手性会消旋化。这说明暂时无法利用该反应实现手性膦配体的合成，也极大地限制了该方法学的应用。

图5. P-手性叔膦氧化物的合成。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

为了深入了解反应机制，作者尝试分步加料并利用³¹P NMR随时监测反应（图6），证实该反应分两个过程进行。首先，二环己基氧化膦和KHMDS在120 ℃下发生去质子化，生成白色沉淀，即双有机亚磷酸钾盐K[2a-H]。接着，向体系中加入底物1a, K[2a-H]会和其发生反应，生成亚膦酰化的产物3a。

图6. ³¹P NMR监测反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

鉴于氟离子作为离去基团的重要性，作者认为第二个过程是亲核取代反应。基于该假设，作者对该亲核取代反应的机制进行了密度泛函理论（DFT）计算，并提供了两种合理的反应路径，一种是协同机制（蓝线），另一种是分步机制（红线）。关于协同路径，作者认为双有机亚磷酸钾盐中的钾离子先和芳基氟化物1a中的氟原子络合生成Int1，再经由一个五元环过渡态TS1发生芳香亲核取代反应得到Pro1。而对于分步路径，钾盐先和芳环发生η⁶-配位得到Int2，再经由TS2得到短寿命的Meisenheimer络合物Int3，脱氟和芳构化紧随其后，经由TS3得到Pro2。最后KF离去就会得到产物3a。之所以该反应能够兼容电中性和富电性芳基氟化物，作者认为一方面亚膦酰基具有吸电子的特性，所以可以分散过渡态中的负电荷，提供了一定的稳定性。另一方面钾盐能够分散氟离子上的负电荷（协同路径）和芳环的负电荷（分步路径）。此外，在分步路径中，氟原子可能既和磷原子有F…P相互作用，又和亚膦酰基中环己基上的氢原子有C-H…F相互作用，所以中间体能够被进一步稳定住。

图7. DFT计算。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

总结

Masaya Sawamura教授和Tomohiro Iwai教授团队发现，不含有强吸电子基的芳基氟化物和二烷基（芳基）氧化膦可以在强碱性钾盐（如KOtBu、KHMDS）的作用下进行高效的亲核取代反应。计算研究表明，该反应有别于之前的机制，分步和协同路径都是可行的。这和亲核试剂双有机亚膦酸钾盐独特的电子特性密不可分。从反应机制层面来看，这项工作丰富了芳香亲核取代（S_NAr）反应的类型，为读者提供了维度更广阔的认知；从反应实用性层面，这项工作操作简单，易于实施，能够高效地实现具有合成价值的（手性）叔膦氧化物的合成。众所周知，含膦化合物既在农药中广泛存在，又因为其独特的电子特性和几何结构在（不对称）催化反应中举足轻重。所以，如何在已有的工作基础上，继续发展S_NAr反应，进一步完善底物的拓展，并且将它成功应用到农药、手性催化剂、膦配体的合成中，是一份愿景，也是一项挑战。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Phosphinylation of non-activated aryl fluorides through nucleophilic aromatic substitution at the boundary of concerted and stepwise mechanisms

Zhensheng You, Kosuke Higashida, Tomohiro Iwai, Masaya Sawamura

Angew. Chem. Int. Ed., 2021, DOI: 10.1002/anie.202013544

导师介绍

Masaya Sawamura

https://www.x-mol.com/university/faculty/65808

Tomohiro Iwai

https://www.x-mol.com/university/faculty/65809