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南方科技大学舒伟课题组:通过铜催化的非张力碳碳键官能团化实现胺的远端芳基交换反应

烷基胺是一种重要的亲水性药效片段,广泛存在于药物分子与天然产物中,大量TOP200畅销药物中均含有该类结构片段。因此,开发高效简洁的方法,通过惰性键的选择性官能团化实现烷基胺的骨架的衍生化,成为有机化学家和药物化学家追逐的一个方向。近日,南方科技大学舒伟点击查看介绍课题组首次报道了温和条件下金属铜催化的通过胺的远端非张力碳碳键断裂官能团化,实现胺的γ-位芳基交换反应,相关成果近期在线发表于ACS Catalysis


近年来,伴随着碳氢键活化迅速发展,烷基胺类结构的γ-位区域选择性官能团化取得突破性进展。例如,Sanford课题组 (Nature, 2016, 531, 220−224 )、Gaunt课题组 (Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 9054−9059)、Yu课题组 (Nat. Chem., 2014, 6, 146−150) 等均进行了大量相关研究工作。与碳氢键相比,饱和的碳碳键相对惰性,空间位阻较大,因而针对胺类结构的γ-位碳碳键官能团化的相关研究较少。舒伟课题组首次通过铜催化的非张力惰性C-C键活化实现了烷基胺类结构的γ-位芳基交换反应。


作者以苯磺酰基保护的N-氟-3,3-二苯基丙胺、对氟苯硼酸为原料,通过对保护基、配体、催化剂等进行系统优化,确定了最优反应条件,以65%的收率得到胺的γ-位芳基交换产物。为了考察该方法的底物适用范围,作者首先考察了一系列含有不同官能团的芳基硼酸底物(图1a),含有多种官能团(给电子基团、吸电子基团、卤素等)的苯基硼酸、2-苯并呋喃硼酸、2-噻吩硼酸等,均能得到中等及以上收率。接着,作者考察了3,3-二苯基丙胺类底物(图1b-1d),发现其也具有比较好的官能团兼容性。值得注意的是,当胺类底物的3-位苯基不相同时(图1d),不同官能团取代的苯基迁移效率差异显著。

图1. 底物适用范围研究。图片来源:ACS Catal.


作者进一步研究发现,该方法学具有多种实际应用价值 (图2)。该方法学可以简便实现环状化合物的扩环衍生化,从而直接快速合成不同取代的中环含氮化合物。此外,该方法学可以用于药物结构修饰,运用药物设计中的拼接原理,将该类含氮结构片段快速简洁地引入降脂药物苄氯贝特 (Beclobrate) 和氯贝特 (Clofibrate) 中。最后,该方法学为已知活性抗菌分子7e提供了一种新的合成方法,从而加速该类活性分子后期衍生化及构效关系的构建。

图2. 该方法学的应用。图片来源:ACS Catal.


最后,作者对该反应的机理进行了一系列的自由基捕获实验。根据文献报道和实验结果,作者推测反应机理如下 (图3):首先铜催化剂与苯硼酸经转金属化形成活性中间体M1,M1可单电子还原N-F键产生氮自由基和二价铜中间体M2,氮自由基选择性攫取芳基得到关键中间体M5M5捕获二价铜中间体M2后经还原消除得到目标产物,并释放一价铜催化剂。

图3. 反应机理。图片来源:ACS Catal.


综上所述,作者通过远端惰性碳碳键活化,温和条件下实现了烷基胺类化合物的γ-位芳基交换反应。该工作为将非活化、非张力碳碳键作为金属催化偶联反应前体提供了一种新思路。该研究工作实验部分由博士后王昱和硕士研究生张建新共同完成,通讯作者为南方科技大学舒伟副教授。研究工作得到了国家自然科学基金 (21971101,21801126)、广东省自然科学基金 (2019A1515011976)、广东省珠江人才计划 (2019QN01Y261)和广东省催化化学重点实验室 (2019QN01Y261)的经费资助。此外,南方科技大学的常晓勇对化合物2a (CCDC 1960937) 进行了单晶数据分析。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Cu-Catalyzed Remote Transarylation of Amines via Unstrained C–C Functionalization

Yu Wang, Jian-Xin Zhang, Wei Shu*

ACS Catal., 2020, 10, 15065–15070, DOI: 10.1021/acscatal.0c04718


研究团队简介


舒伟博士,副教授、国家特聘青年专家、课题组长、博士生导师。2005年本科毕业于南开大学,获理学、经济学双学士学位;2010年博士毕业于中国科学院上海有机化学研究所,师从麻生明研究员和贾国成教授,获中科院院长优秀奖;博士毕业后分别于苏黎世大学、普林斯顿大学和麻省理工学院从事博士后和研究工作;2018年加入南方科技大学化学系开展独立研究。迄今为止,舒伟博士在Nat. Commun., JACS, ACIE等国际一流期刊发表论文29篇,其中JACS 3篇,ACIE 7篇,Nat. Commun. 1篇,ACS Catal. 2篇,Chem. Sci. 1篇。授权专利2项,研究领域涉及可见光催化、过渡金属催化、不对称催化、微流体化学、自由基化学、药物化学等。目前课题组在不对称催化、廉价金属催化、可见光催化及自由基化学等领域取得良好积累和多项成果,课题组独立工作已在国际知名学术期刊发表论文多篇,包括Nature Commun. (1篇), Angew. Chem. Int. Ed. (2篇), ACS Catal. (2篇), Org. Lett. (3篇)等。欢迎具有热爱化学、踏实、勤奋努力的同学加入本课题组,共同奋斗和成长。


实验室主页:

http://faculty.sustech.edu.cn/shuw/

联系方式:shuw@sustech.edu.cn

舒伟

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课题组诚聘博士后和研究助理数名:https://www.x-mol.com/news/447054


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