Science：电化学“穿梭”反应，农药残留变废为宝

邻二溴（氯）化物不仅是合成化学中不可或缺的反应中间体，而且存在于一些具有生物活性的天然产物中（图1A左）。不仅如此，它也有不错的商业价值，是火焰阻滞剂、杀虫剂、聚合物和药物等的重要组成部分（图1A右）。然而，目前关于它的绿色可持续发展却有两大阻碍：其一，传统的合成方法需要使用剧毒的氯气和液溴；其二，卤代物给环境造成了负担，加速它们的降解迫在眉睫。针对如上问题，“穿梭”反应——即某基团（如CN^-、CO、Cl^-）能在两种分子间进行可逆地“穿梭”——不失为良策，将原料中的双卤原子转移到产物中，既避免了Cl₂（Br₂）的使用，又完成了对一些卤代污染物的降解。此前报道的转移氢氰化、酰氯化反应利用过渡金属催化，其中β-H消除及迁移插入推动反应进行（图1B上），但是该过程会阻扰烯烃的双卤化反应，换言之，β-H消除会抑制β-X消除，而且动力学和热力学上都不利于金属—X键对双键的迁移插入（图1B下），所以势必要发展一种机制不同的体系来促进卤原子（而非氢原子）的转移。

近年来，苏黎世联邦理工学院的Bill Morandi教授报道了许多“穿梭”反应，先利用镍催化实现了氰基转移的氢氰化反应（Science, 2016, 351, 832-836, 点击阅读详细），避免了有毒物质氢氰酸的使用；又发展了钯催化酰氯转移的氢酰氯化反应（Nat. Chem., 2017, 9, 1105–1109, 点击阅读详细），无需有毒CO和腐蚀性HCl的参与。近日，Bill Morandi教授和美因兹大学的Siegfried R. Waldvogel教授合作，从价格低廉且安全友好的双卤代物出发，发展了电化学辅助的“穿梭”反应，实现了烯烃的双卤化反应（图1C）。该反应装置简单、可规模化生产，且具有广泛的底物普适性。具体反应设计如下：邻二卤代物在电解槽的阴极上先进行单电子还原，释放出X^-并生成自由基中间体1，后者继续发生单电子还原得到碳负离子，接着失去另一个X^-，生成了烯烃。因为X^-相比H^-是更好的离去基团，所以在电化学体系中β-H消除受到抑制。随后，X^-在电解槽的阳极上发生两电子氧化，得到的X⁺与烯烃反应生成了卤鎓离子，后者接受X^-的进攻，便得到目标产物（图1D）。相关结果发表在Science 上。

图1. 反应设计和转移双官能团化的挑战。图片来源：Science

起初，作者在不隔开的电解槽（电极材料是石墨）中于室温和恒定电流下探究了烯烃的转移双溴化反应（图2）。鉴于1,2-二溴乙烷（DBE）廉价（按每摩尔的价格算，DBE的价格比Br₂低）且能稳定存在（与易挥发和腐蚀性极强的液溴相比），所以它是合适的Br₂替代物。而且DBE在给出Br^-的同时，会释放乙烯气体，从而为该“穿梭”反应提供驱动力，推动新的邻二卤代物生成。在此基础上，作者确立了该反应的最佳条件：5当量DBE作为Br₂给体，百分之一体积比的六氟异丙醇（HFIP）作为关键的添加剂，2当量Et₄NBF₄作为乙腈中的电解质，在3F电量下进行反应，能以84%的NMR收率得到目标产物1,2-二溴代物2。循环伏安法（CV）研究表明HFIP促进了DBE的还原，并抑制了阴极上烯烃的多聚反应（图2A）。此外，电解质可以很容易地从体系中结晶出来以便再循环。该反应具有广泛的底物普适性（图2B）。很多非活化末端烯烃（2-11）都能以中等到良好的收率转化成相应的二溴化物，并且可以兼容各种不同的官能团，如酰胺（3）、酯（4）、游离的羧酸（5）、伯醇（6）、砜（7）和溴原子（8）。仅观察到少量的醇被氧化成醛，从侧面说明了该反应条件的温和性。活化的烯烃如苯乙烯（12-15）、乙烯基硅烷（16、17）也是可行的底物，尽管由于烯烃的多聚而收率略低。值得一提的是，1,5-己二烯会发生两次1,2-双溴化反应，以35%的收率生成四溴代物（18），而其它非共轭二烯烃则发生一次1,2-双溴化反应（19、20）。(E)-4-辛烯也能顺利地发生反应，得到单一的meso-二溴代物21。为了进一步证明该“电子穿梭”过程的实用性，作者将反应槽的体积从10毫升放大到250毫升，发现反应仍能顺利进行，1-十二烯能以80%的收率转化成6.57 g产物2（图2C）。

由于硫醚中的-SR基团和X^-一样也能发生消除反应，所以RS^-也能成为可逆的“穿梭”基团。基于此，作者发展了烯烃的转移溴硫醚化反应，制备了一系列1,2-溴硫醚衍生物（图2D）。值得一提的是，这类产物是有价值的合成中间体，而先前的合成方法需要用高活性的RSBr试剂。反应条件不变，只需将原料从DBE替换成2-溴乙基苯硫醚，就能将数个末端烯烃成功地转化为1,2-溴硫醚产物（22-25）。产率不高是由于存在竞争反应（如烯烃的双硫化、硫醚直接二聚或烯烃多聚）。当使用4-戊烯-1-醇和4-戊烯酸作为底物时，分子内亲核进攻会中断Br^-的“穿梭”，从而生成相应的环醚（24）和内酯（25）。

图2. 双溴化反应底物拓展。图片来源：Science

接下来，作者研究了转移双氯化反应（图3）。因为DCE价位不高且大量存在，所以选择它为双氯给体，并在双溴化反应条件的基础上加入了5 mol %的四水合氯化锰，以40%的产率得到邻二氯代物28。当使用约125当量DCE作为溶剂时，收率进一步提升到70%。尽管该反应适用于一些末端烯烃（28-34），但是对于1,1,2-三取代烯烃（26）却不适用。这主要是由于产物27容易脱氯分解以及烯烃会在阴极聚合。作者认为通过选择合适的双氯给体可以有效解决这两个问题。基于对一些简单氯代物还原电势的了解，作者猜想更容易还原的多氯取代乙烷或许会有好的结果。正如预期的那样（图3A），当使用1,1,1,2-四氯乙烷时，以90%的NMR收率得到产物27。在此条件下，一系列单取代、双取代、三取代烯烃都能很好地参与到反应中（图3B），并且能兼容游离的醇（29、35、37）、酯（30）、酰亚胺（32）、磷酸酯（33）、砜（34）以及Ts-和Boc-保护的胺（38、39）。分子内炔烃（37）部分能被兼容，少部分会发生副反应。苯乙烯类的衍生物同样可以顺利发生相应的1,2-双氯化反应 (42-52)，且Br、Cl、CN、CF₃、CHO、COOH都不受影响。茚在该反应条件下会以非对映选择性专一地转化成反式双氯化物50。(E)-和(Z)-1-苯丙烯都会以相似的非对映选择性转化成相应的trans-1,2-双氯化物51（d.r.＞19:1）。α-甲基苯乙烯也能以良好的收率完成转化，即使相应产物52的苄位含有高活性的三级C-Cl键。其他活性烯烃也是可行的反应底物，硅基（53、54）、酯基（55、56）都能被兼容。有趣的是，当使用10当量2-氯乙基苯硫醚作为供体时，1,2-氯硫酯化反应也会顺利发生（图3C）。

图3. 双氯化反应底物拓展。图片来源：Science

在此基础上，作者希望能利用如上电化学辅助的“穿梭”反应实现一些污染环境的卤代物的回收利用。六氯代环己烷（又名“六六六”）曾被广泛用作杀虫剂，但是它具有高毒性且不易降解。“六六六”在全世界每年的废弃量在400-700万吨之间，给土壤造成相当大的污染。针对这一现状，作者选取六氯代环己烷作为实验对象。在经过三次连续的转移1,2-双氯化反应后，生成了苯和有价值的邻二氯代物（图4A）。五个底物都可以和六氯代环己烷反应，以较好的收率实现六氯代环己烷的降解（图4B）。值得一提的是，该反应还可以实现大规模实验，以>95%的收率得到苯和91%的分离收率得到16 g化合物28（图4C）。最后，作者采集了不同地方的土壤，并将它们分别和六氯代环己烷等质量混合后，再从中取样。各个样品不经预萃取和预过滤，直接用于反应，都能以优异的收率和纯度得到苯和二氯代产物，特别是含有1 wt%六氯代环己烷的土壤经乙腈萃取后，能很好地参与降解（图4D）。这些初步的正面结果显示了该反应的可靠性，证实了它可用于治理被六氯代环己烷污染的土壤。

图4.研究应用。图片来源：Science

总结

Bill Morandi教授和Siegfried R. Waldvogel教授发展了电化学辅助的“穿梭”反应，避免了高活性、强腐蚀性试剂的使用，既实现了一些有实用价值的邻二卤代物的合成，又完成了对高毒性难降解物质六氯代环己烷的降解。氢原子从饱和化合物转移到不饱和化合物中是相当正常的反应，但是两个重原子来回穿梭是相当困难的。这篇文章报道了一种电化学路径，实现了一对邻近的氯（溴）原子从烷基化合物到烯烃的转移。该方法可用于修复受有机氯农药残留污染的土壤，同时还能生产有价值的化学品。希望“穿梭”反应能得到更大的发展，不仅和过渡金属、电化学交融发展，还能和其他方法学相得益彰，为工业生产、药物研究提供研究的基石。

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Merging shuttle reactions and paired electrolysis for reversible vicinal dihalogenations

Xichang Dong, Johannes L. Roeckl, Siegfried R. Waldvogel, Bill Morandi

Science, 2021, 371, 507–514, DOI: 10.1126/science.abf2974