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铑(III)催化末端烯烃的C(sp³)-H键炔基化合成1,4-烯炔

最近几十年,过渡金属催化的C-H键官能团化得到了巨大的发展,已经成为有机合成化学强有力的工具。然而,大多数方法都集中在C(sp2)-H键的官能团化,在过去的十年里,更具挑战性的C(sp3)-H键活化策略也在不断发展。特别是[CpxRh]和[CpxIr]络合物备受关注,这是因为它们在温和条件下能与末端双键配位并形成π-烯丙基络合物。自Cossy通过不同的[Cp*Rh]络合物作用形成吡咯烷和四氢吡啶以来,化学家们已经开发了其它方法通过π-烯丙基[CpxRh]和[CpxIr]络合物进行C-H键官能团化(图1)。其中最重要的要数Shibata和Tanaka、Glorius、Baik和Blakey的发现,他们不仅分离得到了不同的[CpxRh]-π-烯丙基络合物,还证明了它们对烯丙基C-H键胺化和芳基化具有催化活性。

图1. Rh-催化烯丙位C-H键官能团化。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


近日,西班牙加泰罗尼亚化学研究所(ICIQ)的Antonio M. Echavarren教授课题组报道了[Cp*Rh]催化的未活化末端烯烃的烯丙基C-H键炔基化反应,可在室温下选择性地生成线性1,4-烯炔。该反应不仅能够耐受多种官能团,而且区域选择性好,不会在其他位置发生竞争性官能团化。类似地,α,β-和β,γ-不饱和酰胺也能进行乙烯基C-H键炔基化反应,得到共轭的Z-1,3-烯炔和E-烯二炔。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上。


首先,作者选择5-己烯-1-醇(1a)和溴炔2a为模板底物,在[Cp*RhCl2]2(5 mol%)、AgSbF6(20 mol%)、Ag2CO3(50 mol%)、LiOAc(40 mol%)和1,2-二氯乙烷中于23℃下进行反应,能以47%的分离收率得到烯炔3a,且具有出色的立体选择性(E/Z> 30:1)、中等的线性/支链选择性和线性与1,3-双炔基化选择性(图2)。值得一提的是,在1a的炔基化反应中观察到的线性选择性至关重要,这是因为未活化的末端烯烃的内部官能团化通常有利于烯丙基C-H键胺化和芳基化。

图2. 条件筛选。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


此外,作者还进行了对照实验。当使用AgOAc代替LiOAc和Ag2CO3时,尽管会导致转化率略低(剩余10-15%的原料未反应),但却抑制了1,3-双炔基化产物的形成。在没有LiOAc的情况下,反应无法进行,当使用化学计量的AgSbF6或不使用AgSbF6时,原料分解或不发生反应。当使用[Cp*IrCl2]2作为催化剂时,反应效率较低,在LiSbF6存在下也观察到低转化率。在没有AgSbF6的情况下,复合物Cp*Rh(OAc)2(OH)是无活性的,尽管添加LiSbF6恢复了反应性能,而且选择性更高。这表明六氟锑酸盐不仅在催化剂的活化中起到关键作用,而且在溴炔烃的活化中也起着关键作用。其它的炔烃供体(2b、2c)也能进行类似的转化,但选择性较低,这表明末端官能团化是空间位阻驱动的。

图3. 烯烃底物范围。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


接下来,作者考察了烯烃的底物范围(图3),结果显示以良好的产率和选择性(3b-3e、3k)获得了不同类型的磺酰胺,并且未检测到烯丙基C-H键胺化产物。当尝试不同烯丙基取代的芳烃时,均能获得专一的线性选择性(如3f-3i)。另外,该反应还可以耐受多种官能团,包括伯卤化物(3m、3t)、TBS-和对甲苯磺酰基保护的伯醇(3j、3l)、呋喃(3o)、噻吩(3p)、吲哚(3q)、吡啶(3r)、脂族酯(3u)、酸(3v)、醛(3w)、硝基(3z)和不同位置取代的溴代芳基醚(3bb-3dd),特别是产物3bb还能以2.5 mmol规格合成。最有趣的是,带有芳香环的烯烃会选择性地在烯丙基C-H位进行官能团化(3h3aa),尽管芳香环上带有C(sp2)-H键活化的导向基(如MeO-和-CO2H),但是芳环上也没有进行任何炔基化。不幸的是,较强的导向基团(如-C(O)(i-Pr)2N和-C(O)NHAc)则得到了单炔基化和双炔基化产物的复杂混合物。复杂底物(如胆固醇衍生物1x和赤霉素1y)也能兼容该反应,分别提供了所需的烯炔3x3y。尽管收率中等,但是形成的主要化合物源自末端键的烯丙基C-H键炔基化,而未触及内部和1,1-二取代的烯烃。另外,简单易得的烯烃(如正辛烯和烯丙基环己烷)也能实现这一转化,分别以65%和68%的收率选择性地得到相应的1,4-烯炔(3n3ee)。值得一提的是,产物3l3ee在有无LiOAc的情况下获得相似的产率,而产物3a3b3f在无LiOAc的情况下无法形成。这表明在底物带有潜在配位基团的情况下,可能需要使用LiOAc来防止形成非活性的Rh(III)。


有趣的是,该反应还能进行双炔基化。具体而言,通过连续设置反应,底物便可进行1,3-双炔基化,以中等到良好的产率和选择性获得产物(4a-4d,图4)。在这种情况下,形成1,1-双炔基化产物和1,4-双炔基化产物则为次要产物。

图4. 合成1,3-二炔的底物范围。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


为了更好地了解反应机理,作者进行了密度泛函理论计算。首先,作者选择1ee为底物、AgOAc为添加剂,比较了迁移插入/β-消除和氧化加成/还原消除途径的活化势垒。从π-烯丙基Int1出发,与2a配位生成Int2AInt2B。理论计算表明该过程在动力学上更倾向于通过向Int3(ΔG= 25.2 kcal/mol)进行γ-迁移插入来进行末端官能团化,该中间体经还原消除后也会产生线性产物,而不是形成Rh(V)物种Int4(ΔG= 32.8 kcal/mol)。此外,作者还计算了1ee的α-迁移插入,并证明与γ-迁移相比,α-迁移插入在动力学上不利(ΔG= 34.8 kcal/mol),这可能是由于过渡态的位阻增加所致。该计算结果与1ee观察到的区域选择性(> 20:1)非常一致。在此基础上,作者提出了可能的催化循环。首先,底物1ee2a在[Cp*RhCl2]2、AgOAc和AgSbF6的作用下形成络合物I,后者进行γ-迁移插入得到中间体II。然后在AgOAc的配位作用下,中间体II转化为更稳定的III,并促进β-溴消除,形成产物3ee和AgBr。最后,再和新的1ee分子络合产生中间体IV,并在C-H键烯丙基活化、与2a络合后开始新的循环。

图5. 反应机理研究。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


此外,该反应还能构建C(sp2)-C(sp)键。例如β,γ-不饱和酰胺(5a-5c)还能进行双炔基化,以良好的收率形成共轭的E-烯二炔(6a-6c,图6a)。有趣的是, trans-5d得到了E-1,3-烯炔7,不过产率中等。另一方面,α,β-不饱和酰胺(5e-5i)也能立体选择性地进行单炔基化,以中等的产率得到Z-1,3-烯炔(8a-8e,图6b)。当用2-苯基乙酰胺5j作为底物时,观察到不同的结果,仅以60%的产率得到邻位炔基化产物9(图6c)。

图6. 活化和非活化烯基C-H键的炔化底物范围。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


为了进一步证明1,3-烯炔和1,4-烯炔的合成效用,作者还进行了衍生化(图7)。用化学计量的TBAF(100 mol%)对3bb进行脱保护,以65%的收率得到相应的末端炔烃,将后者置于[tBuXPhosAu(MeCN)]BArF的甲醇溶液时,以70%的收率转化为β,γ-不饱和烯酮10。或者,用过量的TBAF(250 mol%)处理3bb,以86%的收率得到共轭的丙二烯,后者与甲基乙烯基酮进行[4+2]环加成反应,以61%的收率得到加合物11endoexo = 4:1)。此外,TBAF处理后的1,3-烯炔8a也能以92%的产率提供了吡咯烷酮12

图7. 1,4-烯炔的衍生化。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


总结


Antonio M. Echavarren教授课题组开发了一种在温和的条件下进行的[Cp*Rh]催化的线性选择性烯丙基C-H键炔基化反应,可直接得到合成上有用的1,4-烯炔。该反应可耐受广泛的官能团,理论计算表明迁移插入机制在动力学上更有利。此外,作者还获得了1,3-双炔基化,并且可以与已知的1,1-双炔基化方法形成互补。最后,α,β-和β,γ-不饱和酰胺分别可以获得Z-1,3-烯炔和E-双烯二炔。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Rhodium(III)-Catalyzed Synthesis of Skipped Enynes via C(sp3)–H Alkynylation of Terminal Alkenes

Franco Della-Felice, Margherita Zanini, Xiaoming Jie, Eric Tan, Antonio M. Echavarren

Angew. Chem. Int. Ed., 2021, DOI: 10.1002/anie.202014877


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