铑(III)催化末端烯烃的C(sp³)-H键炔基化合成1,4-烯炔

最近几十年，过渡金属催化的C-H键官能团化得到了巨大的发展，已经成为有机合成化学强有力的工具。然而，大多数方法都集中在C(sp²)-H键的官能团化，在过去的十年里，更具挑战性的C(sp³)-H键活化策略也在不断发展。特别是[Cp^xRh]和[Cp^xIr]络合物备受关注，这是因为它们在温和条件下能与末端双键配位并形成π-烯丙基络合物。自Cossy通过不同的[Cp*Rh]络合物作用形成吡咯烷和四氢吡啶以来，化学家们已经开发了其它方法通过π-烯丙基[Cp^xRh]和[Cp^xIr]络合物进行C-H键官能团化（图1）。其中最重要的要数Shibata和Tanaka、Glorius、Baik和Blakey的发现，他们不仅分离得到了不同的[Cp^xRh]-π-烯丙基络合物，还证明了它们对烯丙基C-H键胺化和芳基化具有催化活性。

图1. Rh-催化烯丙位C-H键官能团化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

近日，西班牙加泰罗尼亚化学研究所（ICIQ）的Antonio M. Echavarren教授课题组报道了[Cp*Rh]催化的未活化末端烯烃的烯丙基C-H键炔基化反应，可在室温下选择性地生成线性1,4-烯炔。该反应不仅能够耐受多种官能团，而且区域选择性好，不会在其他位置发生竞争性官能团化。类似地，α,β-和β,γ-不饱和酰胺也能进行乙烯基C-H键炔基化反应，得到共轭的Z-1,3-烯炔和E-烯二炔。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上。

首先，作者选择5-己烯-1-醇（1a）和溴炔2a为模板底物，在[Cp*RhCl₂]₂（5 mol％）、AgSbF₆（20 mol％）、Ag₂CO₃（50 mol％）、LiOAc（40 mol％）和1,2-二氯乙烷中于23℃下进行反应，能以47％的分离收率得到烯炔3a，且具有出色的立体选择性（E/Z> 30：1）、中等的线性/支链选择性和线性与1,3-双炔基化选择性（图2）。值得一提的是，在1a的炔基化反应中观察到的线性选择性至关重要，这是因为未活化的末端烯烃的内部官能团化通常有利于烯丙基C-H键胺化和芳基化。

图2. 条件筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

此外，作者还进行了对照实验。当使用AgOAc代替LiOAc和Ag₂CO₃时，尽管会导致转化率略低（剩余10-15％的原料未反应），但却抑制了1,3-双炔基化产物的形成。在没有LiOAc的情况下，反应无法进行，当使用化学计量的AgSbF₆或不使用AgSbF₆时，原料分解或不发生反应。当使用[Cp*IrCl₂]₂作为催化剂时，反应效率较低，在LiSbF₆存在下也观察到低转化率。在没有AgSbF₆的情况下，复合物Cp*Rh(OAc)₂(OH)是无活性的，尽管添加LiSbF₆恢复了反应性能，而且选择性更高。这表明六氟锑酸盐不仅在催化剂的活化中起到关键作用，而且在溴炔烃的活化中也起着关键作用。其它的炔烃供体（2b、2c）也能进行类似的转化，但选择性较低，这表明末端官能团化是空间位阻驱动的。

图3. 烯烃底物范围。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

接下来，作者考察了烯烃的底物范围（图3），结果显示以良好的产率和选择性（3b-3e、3k）获得了不同类型的磺酰胺，并且未检测到烯丙基C-H键胺化产物。当尝试不同烯丙基取代的芳烃时，均能获得专一的线性选择性（如3f-3i）。另外，该反应还可以耐受多种官能团，包括伯卤化物（3m、3t）、TBS-和对甲苯磺酰基保护的伯醇（3j、3l）、呋喃（3o）、噻吩（3p）、吲哚（3q）、吡啶（3r）、脂族酯（3u）、酸（3v）、醛（3w）、硝基（3z）和不同位置取代的溴代芳基醚（3bb-3dd），特别是产物3bb还能以2.5 mmol规格合成。最有趣的是，带有芳香环的烯烃会选择性地在烯丙基C-H位进行官能团化（3h和3aa），尽管芳香环上带有C(sp²)-H键活化的导向基（如MeO-和-CO₂H），但是芳环上也没有进行任何炔基化。不幸的是，较强的导向基团（如-C(O)(i-Pr)₂N和-C(O)NHAc）则得到了单炔基化和双炔基化产物的复杂混合物。复杂底物（如胆固醇衍生物1x和赤霉素1y）也能兼容该反应，分别提供了所需的烯炔3x和3y。尽管收率中等，但是形成的主要化合物源自末端键的烯丙基C-H键炔基化，而未触及内部和1,1-二取代的烯烃。另外，简单易得的烯烃（如正辛烯和烯丙基环己烷）也能实现这一转化，分别以65％和68％的收率选择性地得到相应的1,4-烯炔（3n和3ee）。值得一提的是，产物3l和3ee在有无LiOAc的情况下获得相似的产率，而产物3a、3b和3f在无LiOAc的情况下无法形成。这表明在底物带有潜在配位基团的情况下，可能需要使用LiOAc来防止形成非活性的Rh(III)。

有趣的是，该反应还能进行双炔基化。具体而言，通过连续设置反应，底物便可进行1,3-双炔基化，以中等到良好的产率和选择性获得产物（4a-4d，图4）。在这种情况下，形成1,1-双炔基化产物和1,4-双炔基化产物则为次要产物。

图4. 合成1,3-二炔的底物范围。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

为了更好地了解反应机理，作者进行了密度泛函理论计算。首先，作者选择1ee为底物、AgOAc为添加剂，比较了迁移插入/β-消除和氧化加成/还原消除途径的活化势垒。从π-烯丙基Int1出发，与2a配位生成Int2A和Int2B。理论计算表明该过程在动力学上更倾向于通过向Int3（ΔG^‡= 25.2 kcal/mol）进行γ-迁移插入来进行末端官能团化，该中间体经还原消除后也会产生线性产物，而不是形成Rh(V)物种Int4（ΔG^‡= 32.8 kcal/mol）。此外，作者还计算了1ee的α-迁移插入，并证明与γ-迁移相比，α-迁移插入在动力学上不利（ΔG^‡= 34.8 kcal/mol），这可能是由于过渡态的位阻增加所致。该计算结果与1ee观察到的区域选择性（> 20：1）非常一致。在此基础上，作者提出了可能的催化循环。首先，底物1ee和2a在[Cp*RhCl₂]₂、AgOAc和AgSbF₆的作用下形成络合物I，后者进行γ-迁移插入得到中间体II。然后在AgOAc的配位作用下，中间体II转化为更稳定的III，并促进β-溴消除，形成产物3ee和AgBr。最后，再和新的1ee分子络合产生中间体IV，并在C-H键烯丙基活化、与2a络合后开始新的循环。

图5. 反应机理研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

此外，该反应还能构建C(sp²)-C(sp)键。例如β,γ-不饱和酰胺（5a-5c）还能进行双炔基化，以良好的收率形成共轭的E-烯二炔（6a-6c，图6a）。有趣的是， trans-5d得到了E-1,3-烯炔7，不过产率中等。另一方面，α,β-不饱和酰胺（5e-5i）也能立体选择性地进行单炔基化，以中等的产率得到Z-1,3-烯炔（8a-8e，图6b）。当用2-苯基乙酰胺5j作为底物时，观察到不同的结果，仅以60％的产率得到邻位炔基化产物9（图6c）。

图6. 活化和非活化烯基C-H键的炔化底物范围。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

为了进一步证明1,3-烯炔和1,4-烯炔的合成效用，作者还进行了衍生化（图7）。用化学计量的TBAF（100 mol％）对3bb进行脱保护，以65％的收率得到相应的末端炔烃，将后者置于[tBuXPhosAu(MeCN)]BAr^F的甲醇溶液时，以70％的收率转化为β,γ-不饱和烯酮10。或者，用过量的TBAF（250 mol％）处理3bb，以86％的收率得到共轭的丙二烯，后者与甲基乙烯基酮进行[4+2]环加成反应，以61％的收率得到加合物11（endo：exo = 4：1）。此外，TBAF处理后的1,3-烯炔8a也能以92％的产率提供了吡咯烷酮12。

图7. 1,4-烯炔的衍生化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

总结

Antonio M. Echavarren教授课题组开发了一种在温和的条件下进行的[Cp*Rh]催化的线性选择性烯丙基C-H键炔基化反应，可直接得到合成上有用的1,4-烯炔。该反应可耐受广泛的官能团，理论计算表明迁移插入机制在动力学上更有利。此外，作者还获得了1,3-双炔基化，并且可以与已知的1,1-双炔基化方法形成互补。最后，α,β-和β,γ-不饱和酰胺分别可以获得Z-1,3-烯炔和E-双烯二炔。

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Rhodium(III)-Catalyzed Synthesis of Skipped Enynes via C(sp³)–H Alkynylation of Terminal Alkenes

Franco Della-Felice, Margherita Zanini, Xiaoming Jie, Eric Tan, Antonio M. Echavarren

Angew. Chem. Int. Ed., 2021, DOI: 10.1002/anie.202014877