JACS：(+)-peniciketals A和B的首次全合成

Peniciketals A-C是滨州医学院的王春华教授和山东大学的朱荣秀教授等人在2014年从渤海湾盐碱地土壤中的雷斯青霉菌中所分离出的天然产物。他们进一步研究发现，该天然产物家族表现出针对白血病细胞和肺癌细胞较好的抑制活性。同时该天然产物也表现出对正常人体细胞较弱的毒性，因此对癌细胞的抑制有高选择性的特点，使其成为一类潜在的细胞增殖抑制剂或抗肿瘤剂。Peniciketals家族的天然产物拥有新颖的苯并螺环缩酮和苯并桥环缩酮的骨架，在合成上颇具挑战性。最近，美国宾夕法尼亚大学的Amos B. Smith, III教授（点击查看介绍）团队成功报道了(+)-peniciketals A-B的全合成工作，关键的合成转化包括I型阴离子接力化学（ARC）构建苯并[6,6]-螺环缩酮，Negishi偶联/烯烃复分解反应序列构建反式-烯酮结构以及Smith组新发展的光致异构化/环化的大分子片段偶联反应来构建关键的苯并桥环缩酮的骨架。相关研究成果发表在JACS上，第一作者是Smith教授的博士生Yifan Deng。

图1. Peniciketals A-C的结构。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

光致异构化/环化偶联反应是基于Smith团队2015年发表的光致异构立体选择性合成螺环缩酮反应扩展而来的。作者设想在355纳米的紫外光下，反式-烯酮会异构成顺式-烯酮，在酸性环境下，顺式-烯酮会环化脱水得质子形成氧𬭩离子中间体D。通过加入亲核试剂，例如苯酚，则可以与中间体D发生[3+3]环加成反应，高立体选择性得到理想的苯并桥环缩酮结构E。

图2. 光致异构化/环化反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者首先对Peniciketals A进行了逆合成分析，通过光致异构化/环化的策略可以分解为南北两个片段：反式-烯酮4和苯并[6,6]-螺环缩酮5。反式-烯酮4可以通过两步的Negishi偶联/烯烃复分解反应序列由6-8来构建，而苯并螺环缩酮5可以通过其线性前体9环化所得。线性前体9具有1,3,5-三羟基的结构，可以通过I型阴离子接力化学（ARC）由10-12偶联而得。

图3. 逆合成分析。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者首先用反式-烯酮（+）-13和间二苯酚14进行了模型研究。他们发现在355 nm的紫外光下用对甲苯磺酸（PTSA）做催化剂可以以45%的收率拿到理想的产物（+）-15，并具有>20：1的立体选择性。作者同时分离出了中间体（+）-16，且将（+）-16重新投入酸性条件下，能在无光照条件下得到产物（+）-15，这支持了他们提出的反应机理。作者进一步优化条件，在较高浓度下使用樟脑磺酸 (CSA) 能将产率提高到80%。控制实验表明，在没有光的情况下，该反应无法发生。

图4. 模型研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者接着对苯并[6,6]-螺环缩酮5进行了合成研究。I型阴离子接力化学（ARC）所需的多取代苄溴10可以由商业可得的羧酸17通过8步反应合成。利用Brook重排反应，TMS-二噻烷11、环氧（+）-12和苄溴10能够在一锅的情况下进行阴离子接力化学，从而实现三组分偶联。随后在高氯酸汞/碳酸钙作用下同时进行二噻烷和TMS保护基的消除反应，能以2克反应规模64%的分离产率得到中间体(+)-9。随后，他们使用四氯金酸钠做催化剂，同时进行两个烷基TBS醚的脱保护和高立体选择性的螺环化反应，得到具有苯并[6,6]-螺环缩酮结构的中间体（-）-22。脱去两个酚羟基上的TBS基团顺利得到了苯并[6,6]-螺环缩酮（-）-5。

图5. 苯并[6,6]-螺环缩酮5的合成。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者随后从天然酚类酯23出发对反式-烯酮4进行了合成。用新制的THP-Li试剂对TBS保护的23脱质子，可以得到在低温下稳定的阴离子中间体24，通过与二氯化锌转金属，在四三苯基膦钯的催化下能与酰氯7发生Negishi偶联，从而以80%产率的到烯酮25。在Hoveyda−Grubbs II催化剂的作用下，25与高烯丙基醇（+）-8能反应得到反式-烯酮4。

图6. 反式-烯酮4的合成。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

顺利得到中间体反式-烯酮（+）-4和苯并[6,6]-螺环缩酮（-）-5后，作者紧接着利用上述光致异构化/环化策略进行(+)-4和(+)-5的偶联。(+)-4在紫外光的作用下异构环化得到中间体26。(-)-9在CSA的催化下与其发生[3+3]环加成，顺利以72%的产率立体选择性地得到(-)-27。随后通过TBS保护，DIBAL-H还原，Dess-Martin氧化，脱TBS的反应序列最终顺利的合成了天然产物（+）-peniciketal A。

图7. （+）-Peniciketal A的合成。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

顺利合成了（+）-peniciketal A后，作者紧接着进行了（+）-peniciketal B的合成。作者从中间体（-）-22出发，通过Barton-McCombie去氧反应，在脱掉TBS后成功得到可以用于合成（+）-peniciketal B 的苯并[6,6]-螺环缩酮中间体（-）-31。在历经了同样的光致异构化/环化反应，以及还原/氧化的处理之后，作者顺利合成了天然产物（+）-peniciketal B。

图8. （+）-Peniciketal A的合成。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者还进一步对（+）-peniciketal A和B进行了生物活性测试。他们先使用两组肺癌细胞A549和H1975进行细胞测试，发现peniciketal A对两组细胞的IC₅₀分别为16.4和14.3 μM。而peniciketal B具有更高的毒性，IC₅₀分别为6.8和7.3 μM。作者还有正常人体肺细胞IMR90验证了peniciketal A和B确实对正常细胞的毒性较低。

总结

Amos B. Smith III教授团队报道了（+）-peniciketal A和B的首次不对称全合成，最长线性步骤为17步。工作的两点是反应过程中利用I型的ARC反应构建苯并螺环缩酮前体，用新发展的光致异构化/环化反应构建苯并桥环缩酮股价。目前作者正致力于peniciketal家族其他天然产物，以及类似化合物的合成和其生物活性的研究。

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Enantioselective Total Synthesis of (+)-Peniciketals A and B: Two Architecturally Complex Spiroketals

Yifan Deng, Chia-Ping H. Yang, Amos B. Smith III*

J. Am. Chem. Soc., 2021, DOI: 10.1021/jacs.0c11424

导师简介：

Amos B. Smith III

https://www.x-mol.com/university/faculty/1372