Ni/Yb催化的不对称炔丙基化反应及其在药物分子合成中的应用

手性药物的对映体通常在药代动力学和药效方面表现出较大的差异，使得不对称合成方法学具有重要的研究价值。其中，手性炔烃及其衍生物普遍存在于生物活性分子，因此该类化合物的对映选择性合成在药物、农用化学品和材料科学等研究领域显示出广泛的应用前景（图1a）。然而，手性炔烃类生物活性分子的高效合成与制备一直面临巨大的挑战。

最近，中国科学技术大学郭昌教授（点击查看介绍）研究团队从简单易得的消旋前体分子出发，实现了手性炔烃化合物的立体选择性组装。该团队通过Ni/Yb催化的不对称炔丙基取代（APS）反应，成功设计制备了手性炔丙基取代的丙二酸酯衍生物，能够简洁高效地转化为目标生物活性分子（图1b）。该项研究过程中，该团队通过引入路易斯酸助催化剂增强丙二酸酯化合物亲核性的策略，实现了高效、高对映选择性的APS反应（图1c），提供了将通用的炔烃单元安装到目标生物活性分子前体上的有效方法。

图1. 不对称炔丙基取代反应设计

该研究团队为了进一步证明Ni/Yb催化的不对称炔丙基取代（APS）反应在生物活性分子对映选择性合成中的应用，通过对七种具有生物活性化合物的集体合成，从而突出了该策略的实用性（图2）。其中，巴比妥酸类化合物在临床药物治疗中具有广泛应用，其构型通常对麻醉活性至关重要，因此发展高立体化学纯度的巴比妥酸衍生物的简便合成方法具有重要价值。该团队将Ni/Yb催化的不对称炔丙基取代反应成功应用于 (-)-Thiohexital、(+)-Thiopental和(+)-Pentobarbital的对映选择性全合成中（图2a和2b）。为了进一步展示该方法的合成效用，该团队接下来又转向用于治疗糖尿病有效的GPR40受体激动剂(-)-AMG 837的简便构建（图2c），并通过三步反应实现了其大规模的高对映选择性制备。运用该不对称炔丙基化反应策略，该团队同样以优异的对映选择性实现了生物活性分子(+)-Phenoxanol、(+)-Citralis和 (-)-Citralis Nitrile的全合成（图2d）。

图2. APS反应在生物活性化合物合成中的应用

总结

郭昌教授研究团队通过引入路易斯酸助催化剂增强丙二酸酯化合物亲核性的策略，在温和的反应条件下实现了Ni/Yb催化的高效、高对映选择性的不对称炔丙基取代反应，成功制备了手性炔丙基取代的丙二酸酯衍生物。同时，该团队将该方法成功应用于七种手性生物活性化合物（(-)-Thiohexital、(+)-Thiopental、(+)-Pentobarbital、(-)-AMG 837、(+)-Phenoxanol、(+)-Citralis、(-)-Citralis Nitrile）的集体合成（图3），并分别实现了克级规模的制备，突出了该策略的应用价值，为促进药物分子的发现和开发提供了机会。

图3. 七种生物活性化合物的集体合成

相关工作最近发表在Nature Communications 上，通讯作者为中国科学技术大学的郭昌教授，常西浩博士为该论文的第一作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Collective synthesis of acetylenic pharmaceuticals via enantioselective Nickel/Lewis acid-catalyzed propargylic alkylation

Xihao Chang, Jiayin Zhang, Lingzi Peng, Chang Guo

Nat. Commun., 2021, 12, 299, DOI: 10.1038/s41467-020-20644-9

导师介绍

郭昌

https://www.x-mol.com/university/faculty/73964