余金权课题组：C−H/C−H环化偶联反应，(±)-Russujaponol F的四步全合成

如何高效构筑碳碳键一直以来是有机化学中的核心问题。近些年来发展的C−H/C−H偶联反应为解决该问题提供了新的思路：其一在于该策略无需预先引入官能团（与经典偶联反应中使用的有机硼或卤代物相反），其二在于一当量的水作为唯一副产物。

近日，美国斯克里普斯研究所 (The Scripps Research Institute, TSRI) 的余金权课题组报道了C−H/C−H环化偶联反应。该反应以简便易得的羧酸作为底物，以价格便宜且安全环保的过碳酸纳（Na₂CO₃•1.5H₂O₂）作为唯一氧化剂，能够高效合成一系列四氢化萘、二氢茚及色满骨架（图1）。作者以该反应作为关键反应，从简单易得的羧酸出发，仅以四步完成对(±)-Russujaponol F的全合成（图1）。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上，其他相关作者为庄哲、Alastair N. Herron及刘爽。

图1. C−H/C−H环化偶联反应及(±)-Russujaponol F的四步全合成

余金权课题组长期致力于将绿色环保的如空气或过氧化物作为氧化剂应用于碳氢活化反应当中。在2005年，首次报道了以过氧叔丁醇（TBHP）为氧化剂，以手性𫫇唑啉为导向基，实现了对于脂肪羧酸衍生物的不对称β位氧乙酰基化反应（图2A）。^[1]经过长期的配体的设计，最近又将这一体系扩展到更加普适性的脂肪酸底物：通过配体及反应条件的调控，能够分别合成β-丁内酯（点击阅读详细）^[2] 和β位氧乙酰基化产物（点击阅读详细）（图2B）^[3]。这些反应均经历四价钯中间体，通过选择性还原消除，实现不同碳氧键的构建。于是作者设想能否利用四价钯中间体的亲电性，使其进行第二次碳氢活化，从而实现碳碳键的构筑（图2C）。

图2. 过氧化物在碳氢活化反应中的应用

作者以1a为模板底物开始进行对C−H/C−H环化偶联反应的尝试。令人欣喜的是，在β位氧乙酰基化TBHP条件下，作者能以50%的收率观察到目标环化偶联产物2a。进一步对氧化剂的筛选，作者发现过碳酸纳（Na₂CO₃•1.5H₂O₂）也能适用于该反应。过碳酸钠通常用作洗衣粉的助剂，有氧系漂白的作用，其价格便宜且安全环保。通过氨基酸配体的进一步调控^[4-5]，作者发现配体L9能够显著地促进环化反应（图3）。该β氨基酸配体相对于常见的α氨基酸在结构上有两个显著特点：一是实际催化剂从钯杂五元环转变至钯杂六元环，二是以顺式环己烷作为桥联基团进一步固定配体构象。最终目标C−H/C−H偶联反应产物2a能够以78%的收率分离得到。

图3. 反应配体的探究

基于此，作者对该反应的底物范围进行了研究（图4）：结果显示该体系使用于一系列四氢化萘、二氢茚及色满骨架的合成。

图4. 环化偶联反应底物范围

Illudalane sesquiterpene是一类以二氢茚为基本骨架并含有一全碳四级碳的天然产物。考虑到该环化偶联反应能够高效合成二氢茚类似骨架，作者开始对(±)-Russujaponol F这一天然产物的全合成尝试。从商业可得的苯乙酸3出发，经过一锅酯化及碘化，作者能够以79%的收率专一性得到碘苯4。使用该碘苯与特戊酸进行偶联反应，作者以62%的收率得到单一芳基化产物5以及12%的环化偶联产物6。该脂肪酸产物5，在标准的环化偶联条件下，能以41%的收率得到环化偶联产物6。紧接着对该产物的还原，最终得到(±)-Russujaponol F天然产物。该合成仅以4步，共28%的总收率，利用两种碳氢活化反应，实现了四根碳氢键的官能团化。

图5. (±)-Russujaponol F的全合成

总之，通过对配体及氧化剂的设计，余金权课题组发展了一种C−H/C−H环化偶联反应。该反应以简便易得的羧酸作为底物，以价格便宜且安全环保的过碳酸纳（Na₂CO₃•1.5H₂O₂）作为唯一氧化剂，能够高效合成一系列四氢化萘，二氢茚及色满骨架。以该反应作为关键反应，作者仅以四步完成了对(±)-Russujaponol F的全合成。该反应不仅解决了一系列碳氢官能团化领域存在的问题，而且为脂肪酸碳氢键活化反应工业化奠定了基础。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Rapid construction of tetralin, chromane, and indane motifs via cyclative C−H/C−H coupling: four-step total synthesis of (±)-russujaponol F

Zhe Zhuang, Alastair N. Herron, Shuang Liu, Jin-Quan Yu*

J. Am. Chem. Soc., 2021, DOI: 10.1021/jacs.0c12484

参考文献：

1.Giri, R.; Liang, J.; Lei, J.-G.; Li, J.-J.; Wang, D.-H.; Chen, X.; Naggar, I. C.; Guo, C.; Foxman, B. M.; Yu, J.-Q. Pd‐catalyzed stereoselective oxidation of methyl groups by inexpensive oxidants under mild conditions: a dual role for carboxylic anhydrides in catalytic C−H bond oxidation. Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44, 7420−7424.

2.Zhuang, Z.; Yu, J.-Q. Lactonization as a general route to β-C(sp³)−H functionalization. Nature, 2020, 577, 656−659.

3.Zhuang, Z.; Herron, A. N.; Fan, Z.; Yu, J.-Q. Ligand-enabled monoselective β-C(sp³)−H acyloxylation of free carboxylic acids using a practical oxidant. J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 6769−6776.

4.Wang, D.-H.; Engle, K. M.; Shi, B.-F.; Yu, J.-Q. Ligand-enabled reactivity and selectivity in a synthetically versatile aryl C−H olefination. Science, 2010, 327, 315−319.

5.Shao, Q.; Wu, K.; Zhuang, Z.; Qian, S.; Yu, J.-Q. From Pd(OAc)₂ to chiral catalysts: the discovery and development of bifunctional mono-N-protected amino acid ligands for diverse C−H activation reactions. Acc. Chem. Res., 2020, 53, 833−851.