TMSCFX2 (X = Cl, Br)作为单氟卡宾试剂合成氟卤环丙烷

在过去几十年里，含氟环丙烷被广泛用于设计各种生物活性分子和基于生物电子等排体原理的天然产物类似物。向高张力的三元环中引入氟原子，往往会影响其构象和物理化学性质，从而使得发现具有环丙烷结构的新的生物活性化合物成为可能。有些含有氟卤环丙烷结构的化合物，表现出了很好的降血脂活性或杀虫除螨活性。因此，发展合成氟卤环丙烷的新方法具有重要意义。

在所有氟卤卡宾 (:CF₂、:CFCl、:CFBr和:CFI) 中，二氟卡宾 (:CF₂) 的研究最为广泛。近年来，已经开发了许多方便高效的二氟卡宾试剂。相比之下，氟氯卡宾（:CFCl）和氟溴卡宾（:CFBr）的来源非常有限，主要依赖于CHFX₂ (X = Cl, Br)、CFX₂CO₂R（X = Cl, Br; R = Me, Et）和CFCl₂C(O)CFCl₂在强碱（例如NaOMe）作用下来产生。尽管有一些其它试剂，例如CFCl₃、PhHgCFX₂ (X = Cl, Br) 和CFBr₂CO₂Na，可以在无碱条件下直接释放氟卤卡宾，但是需要用到腐蚀性的TiCl₄或剧毒的有机汞试剂，或过渡金属催化剂如(NHC)AgCl (NHC = N-杂卡宾)。因此，亟需开发一类新的氟卤卡宾试剂，能够以温和而高效的方式释放出氟氯卡宾或氟溴卡宾。近日，中国科学院上海有机化学研究所胡金波（点击查看介绍）课题组报道了利用TMSCFX₂ (X = Cl, Br) 作为新的氟卤卡宾源来便捷合成氟卤环丙烷（图1）。

图1. TMSCFCl₂以及TMSCFBr₂与烯烃之间的环加成反应。图片来源：Chem. Commun.

该小组在成功开发了TMSCF₂X (X = F, Cl, Br) 这类新型二氟卡宾试剂的基础上（见综述：Synthesis, 2014, 48, 842），又开发了两种氟卤卡宾试剂TMSCFCl₂和TMSCFBr₂，研究了这两种试剂与烯烃的[2+1]环加成反应（见图1）。经过反应条件筛选发现，TMSCFCl₂与烯烃的反应，采用了5 mol% n-Bu₄NBr作为引发剂，在甲苯中于110℃加热反应4 h。以此作为最佳条件，得到了16个氟氯环丙烷化产物。该反应适用于对各种取代的芳基烯烃、杂环烯烃、烷基烯烃的氟氯环丙烷化反应。烷基烯烃得到的产物产率略低。氟氯环丙烷化反应还被成功应用于一个降血脂化合物的合成。

虽然TMSCFBr₂与TMSCFCl₂ 结构类似，但是当直接用TMSCFCl₂与烯烃反应的优化条件时，TMSCFBr₂与1,1-二苯乙烯反应的环加成产物2-溴-2-氟环丙基-1,1-二苯基甲烷的产率仅为62% ( ¹⁹F NMR产率)。氟谱跟踪显示存在副产物。对照实验表明：当氟溴环丙烷在甲苯中于110 ℃被加热15小时时，会发生异构化转化为相应的开环产物，氟谱产率可以达到60% (图2)。这一结果很好地解释了氟溴环丙烷化反应在高温 (110℃) 下产率低的原因。有趣的是，具有类似结构的氟氯环丙烷化产物在110 ℃加热时没有发生类似的异构化反应 (图2)。

图2. 加热时溴氟环丙烷的开环异构化。图片来源：Chem. Commun.

由于在高温下氟溴环丙烷容易发生开环异构化，作者进一步开发了其他产生氟溴卡宾的反应条件，以实现温和条件下TMSCFBr₂与烯烃之间的高效的氟溴环丙烷化反应。在相转移催化剂Et₃BnNCl存在的情况下，作者使用无机碱作为活化剂实现了室温下TMSCFBr₂与1,1-二苯乙烯在二氯甲烷/水体系中的高选择性反应。当向反应混合物中逐滴滴加12当量的NaOH（水溶液，50 wt%）作活化剂时，产率可以达到94％。作者以此为优化条件，研究了TMSCFBr₂与烯烃之间氟溴环丙烷化反应的底物范围，得到了14个氟溴环丙烷化产物 （图1）。不管是含供电子或吸电子基团的芳基烯烃对反应均具有良好适应性。特别是一些底物，如对二(甲胺基)苯乙烯和茚，在110 ℃的甲苯中使用5 mol%的n-Bu₄NBr (TBAB)为引发剂时，只能以较低的产率生成相应产物，但是在NaOH水溶液的条件下，能较好地进行反应，产率分别达到85%和70%。

最后，作者对不同氟卤卡宾试剂 (TMSCF₂Br、TMSCFCl₂和TMSCFBr₂) 与烯烃的环加成反应进行了比较研究。在有机相条件 [TBAB (5 mol%), 甲苯为溶剂, 110 ℃，4 h] 下，烯烃转化率和产品收率均按如下顺序递减：TMSCF₂Br > TMSCFCl₂ > TMSCFBr₂。然而，在二氯甲烷/水两相条件下[NaOH(水溶液，12 equiv)，Et₃BnNCl (10 mol%)，二氯甲烷作为溶剂, 室温, 4 h]，烯烃转化率和产物收率均按如下顺序递增: TMSCF₂Br << TMSCFCl₂ < TMSCFBr₂。三种氟卤卡宾试剂 (TMSCF₂Br、TMSCFCl₂和TMSCFBr₂) 与1,1-二苯乙烯的氟卤氟环丙烷化反应，在非水和水介质中所体现出的相反的反应性顺序，主要是由于在两种条件下反应机理的不同所导致。TMSCFX₂ (X = Cl或 Br)参与的反应机理见图3与图4。

图3. 非水介质中TMSCFX₂与烯烃之间[2+1]环加成反应的机理。图片来源：Chem. Commun. (ESI)

图4. 在水介质中TMSCFBr₂与烯烃之间的[2+1]环加成反应的机理。图片来源：Chem. Commun. (ESI)

在非水介质中，n-Bu₄NBr中的溴离子（作为路易斯碱引发剂）在加热下进攻TMSCFX₂的硅原子，生成五配位硅中间体，释放出一氟一卤甲基负离子。一氟一卤甲基负离子经α-消除反应，得到氟卤卡宾，随后与烯烃反应得到氟卤环丙烷。由于三种不同的卡宾试剂的路易斯酸度不同，所以它们的反应性（与路易斯碱n-Bu₄NBr的反应）不同。但是，在水性反应介质中，NaOH（作为强亲核试剂）不但可以轻易与所有三种氟卤卡宾试剂（TMSCF₂Br、TMSCFCl₂和TMSCFBr₂）反应释放出氟卤卡宾，而且可以进一步与氟卤卡宾发生反应。因为氟氯卡宾和氟溴卡宾与氢氧根离子的反应活性远远低于二氟卡宾， 因此在水性反应介质中， TMSCFCl₂和TMSCFBr₂可以对烯烃进行高效的[2+1]环丙烷化反应，但是TMSCF₂Br却无法做到。

总结

胡金波课题组开发了两种新的氟卤卡宾试剂TMSCFCl₂和TMSCFBr₂。两种氟卤卡宾试剂与烯烃高效发生[2+1]环加成反应生成相应的氟卤环丙烷。该反应被进一步用于降血脂药的合成。并且发现了在非水和水介质的反应条件下，三种氟卤卡宾试剂（TMSCF₂Br、TMCSFCl₂和TMCSFBr₂）在与1,1-二苯乙烯生成氟卤环丙烷反应活性顺序是相反的，原因是在不同介质中的反应机理不同。

这一成果近期发表在Chemical Communications 上，文章第一作者陈定奔，台州学院教授，曾在胡金波研究员指导下进行博士后研究，主要从事基于氟硅试剂的少氟烷基化研究工作。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

TMSCFX₂ (X = Cl, Br) as Halofluorocarbene Sources for the Synthesis of Halofluorocyclopropanes

Dingben Chen, Zili Fan, Ling Huang, Kaili Gao, Pan Xiao, Chuanfa Ni, Jinbo Hu*

Chem. Commun., 2021, DOI: 10.1039/D0CC06004F

导师介绍

胡金波

https://www.x-mol.com/university/faculty/15613