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咔唑类生物碱合成新途径:铑卡宾迁移/插羰/环化/重排,一步获得全取代苯炔

1977年,日本科学家 Omura 等人首次从海洋微生物棍孢链霉菌(Streptomyces Astaurosporeus)中分离出一种新型的天然产物AM-2282,通过单晶衍射确定其结构为吲哚并咔唑生物碱,将其命名为十字孢碱(Staurosporine)。其结构特点是:上半部分为吲哚并咔唑环系,下半部分连接糖片段。随后,科学研究者对十字孢碱生物活性进行了大量的测试,发现其具有广泛的药理活性,包括抗菌、抗高血压、抗肿瘤以及抑制血小板聚集等,尤为突出的是十字孢碱可以作为一种广谱的蛋白激酶抑制剂,与蛋白激酶的三磷酸腺苷(ATP)结合区进行结合,抑制90%的人类激酶。在之后的几十年里有130多个吲哚并咔唑类生物碱先后被分离得到。除了含有糖片段的天然产物以外,不带有糖结构的吲哚并咔唑天然产物也表现出优异而多样的生物活性:如:Staurosporinone,对于蛋白激酶C的抑制活性要比蛋白激酶A高10倍,同时还能抑制β-内酰胺酶和苹果酸脱氢酶等;Arcyriaflavin A,从黏菌中分离得到的吲哚并咔唑天然产物,具有抗真菌的活性;2,3-Dihydroxyarcyriaflavin A,对于HeLa和Jurkat等细胞都有细胞毒性。

图1. 吲哚并咔唑类天然产物及药物


由于吲哚并咔唑生物碱具有出众的生理活性,化学家通过对其结构修饰改造,获得了重要的药物分子:美国塞法隆(Cephalon)制药公司对十字孢碱糖基部分从六元糖变为五元糖获得来他替尼(Lestaurtinib),于2006年经美国FDA批准成为了治疗急性骨髓性白血病的孤儿药。该药物通过抑制FLT3的自磷酸化反应,令肿瘤细胞过度表现而诱导死亡。瑞士诺华(Novartis)制药公司将十字孢碱糖上氮取代基进行苯甲酰化获得米哚妥林(Midostaurin),于2017年美国FDA批准上市作为治疗急性骨髓性白血病药物。该药物通过抑制FLT3-MT 和 FLT3-WT 受体信号转导,从而诱导白血病细胞的凋亡。这其中,吲哚并咔唑生物碱都是必不可少的核心母核骨架。因此,构架新颖而高效的方法实现该类骨架多样性合成将具有非常重要的意义(图1)。


华东师范大学姜雪峰点击查看介绍课题组基于生物碱多样性合成的理念 (Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 14960; J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 5218; Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 9028),提出从简单易得的双炔出发,在金属催化条件下通过氧转移/金属卡宾迁移/CO插入/6π电环化/异构芳构化的策略一步实现全取代芳炔模块,多样性的获得咔唑类生物碱库。但这一高效策略的设计机制中却存在两个巨大的风险:(1)如何避免两个高活性金属卡宾中间体不被氧转移试剂氧化?(2)两个金属卡宾中间体如何区分CO插入的选择性?为了突破这两个难点,他们选择了Rh与Si的组合:在双炔底物中引入端基硅,首先通过空间位阻避免金属卡宾中间体的过度氧化,其次运用硅独特的超共轭效应促进CO选择性插入第二个卡宾中间体,同时,硅的引入为全取代苯炔前体的构建提供了活化基团,“一石三鸟,一箭三雕”(图2)。

图2. 卡宾迁移插羰的合成策略


基于这一策略,该工作实现了不同取代的易得双炔原料在铑催化下的迁移插羰环合反应,构建了一系列邻硅酚的全取代苯炔前体。首先,不同氮取代的磺酰基(Ts, Ns和Ms)都有很好的兼容性,苯环上无论带有给电子基团还是吸电子基团均可顺利获得相应的邻硅酚类化合物(2d-2i)。并且,该反应能够放大到克级规模(2a),为其进一步的实用合成提供了基础。酯基(2j)、酰胺键(2k)和甲酰基(2l)均能够以中等到良好的收率得到目标产物。当苯环上是双供电子取代基时(2m-2o),反应体系中可以检测到少量热力学更加稳定的1,3-硅迁移副产物。呋喃和噻吩等各种杂环也能够兼容该体系。尤其需要指出的是:当底物中预装吲哚环时,通过该关环策略,就能够构建相应的咔唑类生物碱骨架(2r2s)。这种卡宾迁移环合插羰的方式为咔唑类生物碱的合成提供了一种全新的思路和方法。另外,氨基酸、薄荷醇以及雌酚酮也可以通过该反应进行结构的后期修饰(2t2u2v),进一步展现了其在药物化学中的潜在应用(图3)。

图3. 全取代苯炔前体家族库


进一步的机理研究清晰的描绘了该反应的可能历程:当末端炔烃为甲基、苯基而非硅基时,均不能得到环化插羰产物,主要是第二个铑卡宾中间体氧化的副产物,说明硅的空间位阻效应有效的抑制了过度氧化;当使用大位阻叔丁基取代时,同样也不能促进环化插羰的过程,说明硅提供的不仅仅是空间位阻,它的电子效应也对CO的插入起到至关重要的作用;在标准条件下,加入甲醇捕获烯酮中间体时,只能够捕获到第二个铑卡宾插羰后甲酯化的产物,说明硅取代卡宾更有利于CO的插入(图4)。

图4. (a) 硅基面具效应; (b) 烯酮中间体捕获


全面机理如图5所示:首先,Rh(I)催化剂配位活化双炔底物,N-O氧转移试剂亲核进攻得到第一个铑卡宾中间体B,邻位取代的吡啶氮氧化合物空间位阻及电子效应有效抑制了中间体B的氧化。随后,铑卡宾B发生炔烃间迁移得到第二个铑卡宾中间体C,CO配位、迁移、插入,获得烯酮中间体E,同时解离再生Rh(I)进入下一轮催化循环。硅基的空间位阻效应再次有效避免了铑卡宾中间体C的氧化,与此同时超共轭效应成功地稳定了烯酮中间体E,促进了CO的配位插入过程。紧接着,中间体E发生6π电环化,1,5-H迁移得到环己二烯酮中间体G,随后的芳构化过程可以有两种途径:中间体G发生1,3-H迁移得到动力学优势的目标产物(path A);而在较高温度下,发生1,3-硅迁移得热力学稳定的副产物I(path B)(图5)。

图5. 反应机理


该工作于近期发表于《美国化学会志》(J. Am. Chem. Soc.)。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Rh(I)-Catalyzed Carbene Migration/ Carbonylation/ Cyclization: Straightforward Construction of Fully Substituted Aryne Precursors

Guohao Zhu, Wen-Chao Gao, Xuefeng Jiang

J. Am. Chem. Soc., 2021, DOI: 10.1021/jacs.0c13012


导师介绍

姜雪峰

https://www.x-mol.com/groups/Jiang_Xuefeng


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