CRISPR-Cas9专利之战风云录（含简短科普）

美国当地时间2月15日，美国专利及商标局传出的一则新闻瞬间引爆全球媒体：CRISPR-Cas9专利大战终于见了分晓——哈佛大学与麻省理工学院下属的博德研究所将继续持有2014年获批的CRISPR-Cas9应用专利。

众所周知，近些年来基因编辑技术风头正劲，尤其是CRISPR-Cas9技术的问世，克服了传统基因编辑技术的诸多缺陷，一举奠定了在该领域的“头牌”地位。

“手起刀落、快准狠”，CRISPR-Cas9在江湖界从此有了个“基因魔剪”的绰号，令科学界群豪为之叹服。如今，这种技术已经在全球无数实验室落地开花。然而，欣欣向荣的盛景并无法掩盖暗流中的重重杀机，就在人们为CRISPR-Cas9欢呼的同时，一场围绕它的专利大战也登上了历史舞台，参战的两大阵营均号称自己拥有专利权，各说各的理，整个科学界被弄得一头雾水。

这场大战两个阵营的主将都是“威震四方”的名将，立下战功无数：一位是加州大学伯克利分校的生物学家詹妮弗•杜德纳（Jennifer Doudna），另一位是哈佛大学与麻省理工学旗下的博德研究所的张锋。

CRISPR技术的几位主要科学家:George Church、Jennifer Doudna、张锋、Emmanuelle Charpentier。图片来源：Ken Richardson; Peter Rigaud c/o Shotview Artists

杜德纳的童年在夏威夷度过，曾就读于波莫纳学院和哈佛大学，后来在加州大学伯克利分校任教，先后获得过生命科学突破奖、沃伦•阿尔珀特奖等重要奖项。

张锋1983年出生于中国河北石家庄，1993年随父母移民美国，在麻省理工学院获得博士学位，很快就成为最耀眼的华人科学明星之一。2014年，张锋被《自然》杂志评选为2013年年度十大科学人物之一，2015年获得“年度波士顿人”提名，2016年3月获得加拿大盖尔德纳国际奖。

这两位名噪一时的学界大牛（以及各自背后所依托的强力机构）此次为何会碰撞出如此“激情四射”的火花？说来话长，我们还是从CRISPR-Cas9是个什么东西谈起吧。

不过，要想了解CRISPR-Cas9，首先得对基因编辑技术有个大概了解。所谓基因编辑技术，是指对DNA核苷酸序列进行删除、插入等操作，换句话说，基因编辑技术使人们得以自由改写DNA生命之书。此前科学家们一般是通过物理和化学诱变、同源重组等方式来对DNA进行编辑，但这些方法都有各自的短板，要么编辑位置随机，要么费时费力。因此，科学家们迫切希望能够找到个能将简便性与精确性完美结合在一块的好办法。

2012年，一种名为“CRISPR-Cas9”的DNA剪切技术出现了！它犹如一盏指路明灯，让黑夜中摸索的科学家看到了希望之光。CRISPR被称作“规律间隔成簇短回文重复序列”，是在一些细菌基因组内存在的一系列成簇排列的DNA序列，也是源于细菌及古细菌中的一种后天免疫系统。科学家们发现，这些重复序列和很多能够侵入细菌的噬菌体的DNA序列相同。进一步研究发现，这些序列在被转录成为RNA后，能够和细菌产生的一类称为CRISPR关联蛋白（Cas9）的蛋白质形成复合体，对Cas9蛋白起到导向作用，因此这段RNA也被称为导向RNA（gRNA）。当复合体检测到入侵的DNA和gRNA序列一致时，Cas9蛋白就能够切割入侵的DNA，将入侵者歼灭。

与那些老旧的DNA编辑方法相比，CRISPR-Cas9犹如一把魔剪，能剪开特定RNA序列指向的地方，其应用潜力无限。不用说，谁拥有了该技术的专利权，就相当于有了一棵摇钱树，前景/钱景无可限量——瞧见没？诺贝尔奖正向你招手呢！

那么，CRISPR-Cas9技术到底是谁先发明的呢？

2012年，杜德娜等人发表了利用原核生物的CRISPR系统在体外编辑试管中的DNA的论文；而张锋团队也没有闲着，2013年年初，他们在《科学》上发表了一篇论文，阐述了CRISPR-Cas9技术在哺乳动物机体中的应用。

除了论文，还有专利。2012年5月，加州大学伯克利分校向美国专利及商标局提交了与CRISPR相关的专利申请。同年12月，张锋与博德研究所也向美国专利与商标局提交了申请，申请的是在哺乳动物细胞的基因组上进行CRISPR-Cas9基因编辑这一方法。

不过，尽管申请的时间晚了几个月，但张锋团队很聪明，向美国专利及商标局申请了快速审查。结果便是，2014年4月，博德研究所获得了关于CRISPR的第一个专利授权，专利权限包括在真核细胞或任何有细胞核的物种中使用CRISPR。此后，博德研究所和麻省理工学院又陆陆续续获得了一系列CRISPR相关专利。有了这一波专利做靠山，包括Editas Medicine（张锋是联合创始人）在内的公司获得了资本的热捧。

不用说，对于张锋阵营获得的这些专利，杜德娜阵营是一万个不服。2016年1月，加州大学要求对博德研究所的最早专利以及另外多项专利进行专利干涉，相关部门也接受了加州大学的请求。

争夺的核心是，谁应该获得在植物与动物中使用CRISPR的专利权。杜德娜阵营认为，张锋和博德研究所不过是借了杜德娜等人的光，将CRISPR运用到老鼠和人类细胞上只需要很普通的技术；但张锋阵营完全不能接受这种看法，在他们看来，杜德娜阵营只是预测CRISPR会在人类细胞上有效，并没有指出如何将这一技术应用于真核细胞，恰恰是他们，最先将CRISPR运用到人类细胞中。

战火既已燃起，现在能做的便是等待结局。

千呼万唤声中，美国专利及商标局给出了一纸裁决，结论是“no interference in fact” ：使用CRISPR-Cas9技术同时编辑多个位置处的真核细胞的基因本身就是一个发明……张锋所做的工作可以单独申请专利，因此专利局授予博德研究所的CRISPR专利与加州大学待审批的专利申请并不冲突。

这场战斗的胜负已定：博德研究所和张锋赢了！

与CRISPR技术专利有关的人、机构、应用。图片来源：J. You / G. Grullón / Science

尾声

战斗结束了，那战争结束了吗？非也！判决结果出来后，加州大学伯克利大学发表声明，表示会尊重判决，但仍会坚持自己原来的立场，将官司进行到底，杜德纳也表示将继续自己的专利申请，所以，这场法律纠纷并不会就此了结。

另外，双方在欧洲也申请了类似的专利，在这场战争的欧洲战场上，鹿死谁手还未可知。除了这两家，还有不少人也在争夺CRISPR-Cas9技术的专利权，据咨询公司IPStudies称，目前有700多个Cas9专利家族（专利家族指一组相关专利），一旦这一技术能成功商用，为投资者带来真金白银的回报，专利侵权诉讼也会大规模爆发。还有更重要的一点，CRISPR技术正在不断地快速进步，而已获授权的专利能不能扩大保护范围，那也有可能引起新一轮的官司大战。

最终的赢家会是谁？还是让时间来给出答案吧！

参考资料：

1. http://www.genengnews.com/gen-news-highlights/judges-side-with-broad-institute-in-crispr-patent-dispute/81253890

2. https://www.statnews.com/2017/02/15/crispr-patent-ruling/

3. http://www.sciencemag.org/news/2017/02/how-battle-lines-over-crispr-were-drawn

4. http://www.nature.com/news/why-the-crispr-patent-verdict-isn-t-the-end-of-the-story-1.21510