迄今“最大”的合成有机分子笼

在自然界中，大体积中空分子有着重要的生物学功能，例如包括笼形结构蛋白质外壳的铁蛋白（ferritin），介导新合成蛋白质运输的外壳蛋白复合物II（COPII），还有内装遗传物质的病毒衣壳。更有意思的是，在自然界中这些精巧的大分子一般都是通过自下而上的自组装过程精确、高效地合成的，而科学家想要人工模拟这种合成过程却困难重重。大型中空有机分子合成过程中，亚基往往自组装成较小的结构，这意味着通常需要费时费力的模板辅助合成策略来避免这种情况。近年来，科学家一直在探索构建各种基于卟啉的大分子结构（如树枝状分子、2D纳米环、2D/3D框架），其中3D笼状结构具有多卟啉单元包围的内部空隙，已广泛应用于光捕获、客体封装、类酶催化、离子运输等领域。迄今为止，绝大多数含有3个以上卟啉单元的3D笼状结构是利用非共价相互作用而合成的，相比之下，共价连接的3D多卟啉分子笼的合成研究相对较少，通常要涉及繁琐的合成路线和模板辅助策略，应用范围受限。此外，利用一锅法来合成有机分子笼也是一个不错的选择，其中一种策略是利用动态共价化学（dynamic covalent chemistry，DCC），即采用[2n+3n]的单组分或多组分方法。然而，该方法通常会形成小型笼（腔体直径< 2 nm），目前唯一成功的例子便是Mastalerz等人合成的[8+12]硼酸酯分子笼（直径约3 nm，Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 1516–1520）。2015年，Iwasawa等人基于二硼酸可逆三聚的单组分方法成功地合成了硼氧烷分子笼（直径为2.5 nm，n = 12，J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 7015–7018），但是该方法并不能合成更大的分子笼（n = 30）。也就是说，以更高阶的[2n+3n]方法（n> 4）或单组分方法（n> 20）来合成更大尺寸（> 3.1 nm）的有机分子笼仍是没有完成的挑战。

巨型有机分子笼P₁₂L₂₄结构。图片来源：IBS

2015年，韩国基础科学研究所（IBS）的Kimoon Kim教授课题组报道了卟啉分子盒（PBs），由六个卟啉单元（P）和八个三胺连接基团（L）组成（即P₆L₈），具有菱形八面体的几何形状（Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 13241–13244）。在此基础上，该课题组设想能否利用[2n+4n] DCC方法来制备基于卟啉的巨型有机分子笼？近日，他们和同在IBS的Mu-Hyun Baik教授课题组合作，发展了一种无模板的一锅法策略，成功构建了迄今为止最大的纯有机合成分子笼P₁₂L₂₄（图1），该分子笼由12个方形卟啉单元（P）和24个弯曲连接基团（L）构建而成。单晶X-射线分析显示P₁₂L₂₄是一个外部直径约为5.3 nm的立方八面体结构，内腔直径约为4.3 nm。这一巨型有机分子笼结构类似COPII蛋白，可以作为COPII蛋白的结构模型。此外，该团队还展示了该巨型有机分子笼的应用，不但可以催化二羟基萘衍生物的光氧化反应，还可在溶液中将线性客体分子插入Zn金属化的分子笼中。相关成果发表在Chem 上。

图1. 卟啉分子笼P₁₂L₂₄的设计与合成。图片来源：Chem

在1,2-二氯苯（o-DCB）中，作者将正方形的四（4-氨基苯基）卟啉（1）和弯曲2-羟基-5-辛氧基-1,3-苯二甲醛（2a，2 equiv）的混合物于室温下搅拌3天，以17％的收率得到晶型产物P₁₂L₂₄（3a）。然而，由于3a的溶解性较差，因此无法通过液态NMR来表征。为此，作者合成了一个带有长支链烷基链的分子笼3b（图1）。如图2A所示，3b的¹H NMR谱相对简单，反映了其高度对称的结构，同时还证实了其两个连接基团上没有任何游离醛基。此外，3b的FTIR光谱在1625 cm^-1和1579 cm^-1处有很强的吸收，这对应于C=N的伸缩。DOSY NMR光谱显示3b的所有信号在25 ℃的CDCl₃中均具有相同的扩散系数（图2B），进一步证实了溶液中存在单一物种。

图2. 分子笼3b的NMR表征。图片来源：Chem

接下来，作者对3a进行了晶体结构表征（图3）。3a显示为截角立方八面体（truncated cuboctahedron）结构，外径为5.3 nm，算上烷基链的话最大值为7.0 nm，最小内径约为4.3 nm，这是迄今为止报道中最大的纯有机分子笼。该结构很容易让人联想到同为立方八面体结构的COPII蛋白。

图3. 3a的晶体结构。图片来源：Chem

由于3a几乎不溶于普通溶剂，但在溶剂存在下仍能保持其构型，因此作者决定在多相中研究其光催化性能。在λ> 420 nm的光照下，他们研究了三种非均相催化剂（3a、单体卟啉PM以及卟啉盒PB-1）对1,5-二羟基萘（DHN）光氧化反应的催化效果（图4），结果显示三种催化剂均在~420 nm处观察到吸光度的增加，这表明生成了氧化产物胡桃醌（juglone），其中3a的光催化性能最高。当使用体积较大的底物（4-（叔丁基）苯基和4-（戊氧基）联苯取代的DHN，即DHN-b和DHN-c）时，3a的光催化性能要明显高于PB-1（图4B、4C）。另外，作者还研究了研磨后的3a晶体对其光催化性能的影响，结果显示并没有显著的差异，这意味着与有机分子笼的内部空腔相比，晶体的外表面在催化反应中并没有起到关键作用，这归因于3a的较大空隙和通道，从而增强了体积较大的底物和产物的扩散。值得一提的是，3a催化DHN的光氧化反应仅在可见光的激发下才能观察到。

图4. 3a催化DHN衍生物的光氧化反应。图片来源：Chem

为了进一步验证这种巨型有机分子笼内部空腔的大小，并探究溶液状态下对客体封装，作者插入了一个以吡啶为末端的连接分子。该分子能与Zn金属化的分子笼Zn-3b两端的卟啉锌（II）单元配位（图5A）。首先，他们对3b的卟啉单元进行Zn²⁺金属化，并通过MALDI-TOF、UV光谱和¹H NMR对其进行表征（图5B）。对于连接分子插入实验，应原位制备Zn-3b，然后用连接分子溶液在C₂D₂Cl₄中进行系统滴定，NMR研究表明长度约为3.9 nm的线性连接分子（4）能够插入并精确定位在Zn-3b中。¹H NMR等表征结果表明，4和Zn-3b （1：1）的混合物形成了4⊂Zn-3b，4被成功地封装在Zn-3b的内腔中。

图5. 客体分子的封装。图片来源：Chem

总结

本文作者从刚性方形卟啉单体和合适的连接基团出发，一锅法成功地合成了迄今为止报道的最大纯有机合成分子笼P₁₂L₂₄（3a和3b）。由于其较大的空隙有利于底物的运输，因此3a有效地催化了1,5-二羟基萘衍生物的光氧化反应。此外，金属化的Zn-3b能有效地封装客体分子。当然，这种巨型分子笼的意义并不止于“大”，除了催化及客体封装之外，如果未来能解决水溶性的问题，那么它们就可能用于蛋白质、多肽等大型客体分子的封装、存储和运输，这在药物递送领域很有前景。此外，基于卟啉基团的光物理性质，这种巨型分子笼还有可能在光捕获、能量转换、电子转移等方向有用武之地。

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Gigantic Porphyrinic Cages

Jaehyoung Koo, Ikjin Kim, Younghoon Kim, Dasol Cho, In-Chul Hwang, Rahul Dev Mukhopadhyay, Hayoung Song, Young Ho Ko, Avinash Dhamija, Hochan Lee, Wooseup Hwang, Seungha Kim, Mu-Hyun Baik, Kimoon Kim

Chem, 2020, DOI: 10.1016/j.chempr.2020.10.002