Nat. Commun.：利用二氟烯醇硅醚实现烯烃的马氏区域选择性氢二氟烷基化反应

烯烃的氢二氟烷基化反应是一种合成高附加值二氟烷基化合物的有效策略。尽管目前利用光氧化还原催化或外加氧化剂的方法，通过自由基的过程已成功实现了烯烃的反马氏区域选择性的氢二氟烷基化反应合成直链型的加成产物，但可合成支链加成产物的烯烃马氏氢二氟烷基化反应还从未实现（图1a）。

近日，华东师范大学周剑教授和余金生研究员等在前期利用氟代烯醇硅醚实现系列底物的选择性氟代烷基化反应的基础上（Chem. Commun., 2012, 48, 1919；Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 9512；Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 7381；Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 2459；Sci. Bull., 2017, 62, 1504；Org. Chem. Front., 2016, 3, 298；Org. Chem. Front., 2019, 6, 2500；Chin. J. Chem., 2019, 37, 799；Chem. Commun., 2019, 55, 13638），设想能否利用二氟烯醇硅醚作为二氟烷基化试剂，通过酸催化剂来活化烯烃形成碳正离子活性中间体，从而实现烯烃的马氏区域选择性的氢二氟烷基化反应（图1b）。这一设想是基于酸催化下质子倾向于加成在烯烃取代基较少的碳上形成稳定性更大的碳正离子的特点，进一步与二氟烯醇硅醚反应即可获得马氏区域选择性的加成产物。值得一提的是，通过这一策略有望实现一些不适用于自由基过程的但可形成稳定碳正离子的芳基烯烃和多取代甚至四取代烯烃的氢二氟烷基化反应。

图1. 已发展的烯烃氢二氟烷基化策略以及新策略的提出

基于此，作者以α-乙基苯乙烯1a和二氟烯醇硅醚2a为模板底物，考察了常见的Brønsted酸和金属Lewis酸催化剂，发现以10 mol% Mg(ClO₄)₂•6H₂O作为催化剂，1,2-二氯乙烷为溶剂，该反应能取得高达92%的产率。随后，以此为最优条件，对底物普适性进行了研究（图2）。一系列单取代的芳基烯烃，1,2-二取代烯烃，芳基、杂芳基、烷基和官能团化的1,1-二取代烯烃，芳基或烷基取代的1,1,2-三取代烯烃，甚至四取代烯烃在该条件下均能很好的兼容。

图2. 烯烃底物范围

与此同时，不同取代的芳基、杂芳基和烯基取代的二氟烯醇硅醚，环状或非环状的单氟烯醇硅醚也同样可以很好地获得相应的马氏氢二氟烷基化或氢单氟烷基化产物（图3）。此外，在该反应中，作者还观察到了显著的氟取代效应，发现二氯烯醇硅醚或非氟代烯醇硅醚与烯烃完全不发生反应，这说明氟代烯醇硅醚上的氟原子对反应的高效进行至关重要。

图3. 氟代烯醇硅醚底物范围

接下来，作者还将其应用于天然产物或药物分子的后修饰中，例如成功实现了类黄酮、单糖、非诺贝特、芬布芬、雌酮以及樟脑内磺酰胺等烯烃衍生物的氢二氟烷基化反应（图4），从而体现了该方法的实用性。

图4. 天然产物及药物分子后修饰

此外，该方法的实用性还体现在产物的克级规模制备和多样性衍生化合成结构丰富的高附加值氟代烷基化合物上（图5）。初步的生物活性测试表明所合成的二氟烷基酮类化合物对人结直肠癌细胞HCT116具有很好的抑制效果；进一步说明这些含氟产物在抗肿瘤药物开发中具有潜在的应用价值。

图5. 克级规模合成及产物转化

最后，作者对反应机理进行了初步研究（图6）。在外加大位阻非螯合性的有机碱2,6-二叔丁基吡啶后，反应完全被抑制；同时发现该反应在高氯酸催化下也能顺利进行（图6a）。这些实验结果说明，反应中使用的Mg(ClO₄)₂•6H₂O很可能是一类潜布朗斯特酸（hidden Brønsted acid）催化剂，在反应中缓慢水解释放真正的活性催化物种高氯酸。氘代实验结果表明产物的质子主要来源于催化剂Mg(ClO₄)₂•6H₂O中的结晶水（图6b）。此外，以叔醇作为底物，反应同样可以获得目标产物，虽然产率较低，但却可进一步说明反应可能经历碳正离子的历程（图6c）。

图6. 机理验证

总结

本文利用二氟烯醇硅醚为二氟烷基化试剂，以廉价易得的Mg(ClO₄)₂•6H₂O为催化剂，成功实现了首例烯烃的马氏区域选择性的氢二氟烷基化反应，高效地合成了一系列高附加值的β-季碳或叔碳取代的α,α-二氟烷基酮类化合物。该反应条件温和，底物普适性广，不仅适用于各种单取代、二取代、三取代、甚至四取代的烯烃，而且还能通过后期氢二氟烷基化修饰在天然产物与药物分子骨架中引入α,α-二氟代烷基酮结构单元。此外，产物的克级规模合成，多样性转化以及生物活性测试等进一步体现了该方法的实用性。这一成果近期发表在Nature Communications 上，文章的第一作者是华东师范大学博士后胡小思，通讯作者为华东师范大学周剑教授和余金生研究员。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Regioselective Markovnikov hydrodifluoroalkylation of alkenes using difluoroenoxysilanes

Xiao-Si Hu, Jun-Xiong He, Su-Zhen Dong, Qiu-Hua Zhao, Jin-Sheng Yu, Jian Zhou

Nat. Commun., 2020, 11, 5500, DOI: 10.1038/s41467-020-19387-4

研究团队简介

周剑，华东师范大学化学与分子工程学院教授，博士生导师。本科毕业于四川师范大学；2004年毕业于中科院上海有机所，获理学博士学位；先后在日本东京大学Shu Kobayashi和德国马普煤炭研究所Benjamin List课题组从事博士后研究，于2008年底加入华东师范大学。研究兴趣在于立足协同催化的理念，结合新催化剂和新试剂的设计开发，发展导向具有手性季碳的药物优势骨架的不对称催化构建新方法。他获得的奖项包括：教育部“新世纪优秀人才支持计划”（2011年）；国家自然科学基金委优秀青年基金资助（2012年）；上海市优秀学术带头人（2013年）；Fellow of Royal Society of Chemistry（2014年）；The CSJ Asian International Symposium Distinguished Lectureship Award（2015年）；国家自然科学基金委杰出青年基金资助（2017年）；科技部“中青年科技创新领军人才”（2018年）等。

https://www.x-mol.com/university/faculty/10524

余金生，华东师范大学化学与分子工程学院青年研究员，博士生导师。2011年于江西师范大学本科毕业后加入华东师范大学周剑教授课题组，并于2016年获理学博士学位。随后在日本微生物化学研究所Masakatsu Shibasaki课题组进行JSPS博士后研究。于2019年初加入华东师范大学，目前研究兴趣主要集中在含氟手性化合物的不对称催化合成及其在药物研究中的应用。