苏州大学朱晨课题组Angew：一步反应从烯烃高效制备N-稠合杂芳烃

N-杂环在天然产物和合成分子中广泛存在，在市售的前200种药物分子中，近一半含有N-杂环。大数据分析显示，在过去的几十年中，杂环的构建是药物化学中最常用的反应之一。此外，N-稠合杂环也表现出很好的光物理和电子传输特性。基于N-稠合杂环的重要价值，有机化学家们开发了很多新的合成方法，例如环异构化、环加成、过渡金属催化环化、交叉偶联和多组分偶联反应 (MCR)。但是，这些方法的应用在很大程度上受限于复杂的合成前体或繁琐的合成路线。因此，用易于获得的原料开发有效的合成路线或试剂来获取杂环具有重要的研究价值。

近日，苏州大学朱晨教授（点击查看介绍）课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上报道了通过精心设计的杂环化试剂与烯烃的串联反应实现N-稠合杂芳烃的快速组装，该策略具有广泛的官能团兼容性和较高的产物多样性，构建了包括7种杂环核的大量N-稠合杂芳烃。

图1. N-稠合杂环的重要性以及用烯烃制备N-稠合杂芳烃的新策略

烯烃极易获得，合理设计易于与各种烯烃反应的新型杂环试剂，为快速组装具有高度多样性的N-稠合杂芳烃提供了实用的策略。受课题组在自由基参与的官能团迁移的合成策略的启发，作者设想将“对接-迁移”烯烃双官能化和后续环化的协同过程应用于N-稠合杂芳烃的制备。为此，作者设计了一系列基于砜的杂环试剂，其中杂芳烃和带有两个离去基团/原子的烷基位于两侧。杂环试剂容易获得，能够以克级规模制备。

图2. 标准反应条件

首先，作者对反应条件进行了优化。以CuI作为催化剂，二氯甲烷为溶剂，环化试剂1a和苯乙烯的串联反应能顺利地在耐压管中进行，以98％的产率得到杂环产物（图2）。其中双齿N-配体的使用极大地提高了产率，并且添加的碱中和了反应中产生的HBr和HF。

图3. 部分烯烃底物范围

得到最优的反应条件后，作者开始考察该反应的适用性。首先对烯烃的范围进行了考察（图3），包括活化烯烃和脂肪族烯烃在内的各种烯烃。反应显示出广泛的官能团耐受性，许多敏感基团能完整保持。各种芳基取代的烯烃都能以高收率得到相应的N-稠合杂芳烃。由于存在空间位阻而不利于自由基加成的内烯烃，也能在反应中转化为目标产物。富电子的乙酸乙烯酯和缺电子的丙烯酸苄酯也能顺利转化为杂环。随后将范围扩展到非活化烯烃。在标准反应条件下，简单烯烃 (如辛烯) 和许多官能化的脂肪族烯烃是兼容的，所得的产物具有较高的多样性。复杂的天然产物和药物衍生物的后期修饰，进一步体现了该方案的优点（图4）。基于不同结构特征的复杂骨架能有效转化为目标产物，在药物开发中具有潜在用途。

图4. 带有复杂骨架的N-稠合杂环的构建

在确定了烯烃的范围后，作者将注意力转向通过引入其他迁移性含氮杂芳基来修饰杂环化试剂1a，即可通过环化反应产生不同的杂环核（图5）。带有取代基的苯并噻唑试剂 (1b和1c) 也能与活化和未活化的烯烃很好地反应。值得注意的是，双丙酮-D-葡萄糖中的烷基二硼酸酯和缩酮也能很好地与反应兼容。噻唑取代的试剂1d可以以高收率得到杂芳烃。基于五元杂芳基的试剂1a-1d产生[5,5]稠合的杂环产物，而基于六元杂芳基 (例如嘧啶基) 的试剂1e和1f得到了预期的[6,5]稠合的杂芳烃。

图5. 不同N-稠合杂环的构建

受机理途径的启发，作者采用了另一种合成策略来获得所需的N-稠合杂芳烃。在该方法中，含N杂芳基可以来自烯烃而不是杂环试剂。为了检验该假设，作者制备了不含N的杂芳基的试剂1g，并使其与各种含N的杂芳基取代的烯烃反应 (图6)，也获得了预期的环化产物。乙烯基取代的吡啶、喹喔啉、喹啉、异喹啉与1g的转化很容易进行，得到了[6,5]稠合的杂环核，从而丰富了杂芳烃的多样性。基于炔基的试剂1i提供了将炔烃掺入杂芳烃的巧妙方法。乙烯基苯并噻唑与1a反应的产物可以间接地转化为甲酰基取代的N-稠合杂芳烃。

图6. 从含N杂环烯烃构建杂环

综上所述，朱晨课题组报道了一种从烯烃中获得N-稠合的杂芳烃的新颖、实用的策略，制备了一组合理设计的杂环试剂，成功引入了各种活化和未活化的烯烃，证明了该策略的底物普适性和官能团兼容性。转化通过自由基加成、官能团迁移、分子内环化和异构化的连续过程进行。基于该策略，通过利用普通烯烃或含N-杂芳基取代的烯烃开发了两种合成方法，显著提高了产品的多样性。该方法具有良好的实际合成应用价值，为杂环类药物开发提供了一种有效的方法。

这一成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Designed Heterocyclizing Reagents for Rapid Assembly of N-Fused Heteroarenes from Alkenes

Huihui Zhang, Min Wang, Xinxin Wu, Chen Zhu

Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202013089

导师介绍

朱晨

https://www.x-mol.com/university/faculty/12885