手性2-取代DMAP转化为DMAP-N-O带来的新机遇

酰基转移是自然界和有机合成中常见的转化，其中手性DMAP是经典的不对称酰基转移催化剂。1996年，第一例手性DMAP试剂由Vedejs课题组报道，其在离亲核位点氮原子最近的C2位引入手性取代基。由于C2位手性取代基与N-酰基片段之间明显的位阻排斥效应，使其催化活性显著降低，在反应过程中必须使用当量的用量（图1a），并导致在后续手性DMAP作为酰基转移催化剂的设计发展中很少利用其C2位进行修饰。

图1. 图片来源：J. Am. Chem. Soc.

河南师范大学郭海明课题组在2019年设计合成了一类手性3-取代DMAP-N-O酰基转移催化剂，突破了手性DMAP以氮作为亲核位点的思维局限（Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 2839-2843）。基于该研究结果，近日，郭海明课题组与擅长理论计算的成都中医药大学的田寅副教授合作，为了降低甚至避免C2位取代基对催化活性的不利影响，他们提出：将手性2-取代DMAP转化为2-取代DMAP-N-O，这将使C2位取代基远离N-酰基片段，降低C2位取代基的位阻排斥作用，从而提高催化活性，利用了吡啶C2位，并仍能作为酰基转移催化剂（图1b）。该工作中，他们设计合成了新型手性2-取代DMAP-N-O催化剂（图1c），并将其用于吖内酯的动态动力学拆分，合成了系列天然及非天然手性氨基酸衍生物（图2）。

该研究通过实验及翔实的理论计算，深入阐述了反应机理。如图3所示，该反应由两个步骤组成，第一步为催化剂进攻底物开环过程，第二步为醇的亲核加成反应。由于第二步反应的能垒更高，所以第二步为该反应的速度控制步骤。同时，计算发现体系中加入苯甲酸能够降低反应能垒，从而有效地加速反应。

图2. 图片来源：J. Am. Chem. Soc.

图3. 图片来源：J. Am. Chem. Soc.

如图4i下半部所示，手性催化剂有两种可能的进攻方向，即底物分子的Si 面和Re 面。通过对Si面和Re面进攻两种情况下对映体决定过渡态的计算研究发现，催化剂从底物Si面进攻时，如图4a、4b、4e和4f，(Si,S)-TS2的自由能低于(Si,R)-TS2，说明更加有利于S构型产物生成；然而，催化剂从底物Re面进攻时，如图4c、4d、4g和4h，(Re,R)-TS2的自由能低于(Re,S)-TS2，说明更有利于R构型产物生成。然而，进攻方向不同时，催化剂和底物接触面化学微环境会有差异，从而导致Re面进攻过渡态 (Re,S)-TS2 和 (Re,R)-TS2的自由能均高于Si面进攻过渡态 (Si,S)-TS2 和 (Si,R)-TS2，如图4i上半部，说明催化剂从Si面进攻为优势进攻方向，而且S构型醇解产物为该反应的优势产物。

图4. 图片来源：J. Am. Chem. Soc.

该工作将为利用吡啶C2位及手性2-取代DMAP-N-O催化剂的发展打开新的大门，并带来新的发展机遇。

这一成果近期发表在Journal of the American Chemical Society 上，文章的第一作者是河南师范大学化学化工学院的谢明胜副教授，实验部分主要由河南师范大学硕士研究生黄斌、李宁完成，理论计算部分由成都中医药大学药学院的田寅副教授完成，郭海明教授、谢明胜副教授和田寅副教授为本文共同通讯作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Rational Design of 2-Substituted DMAP-N-oxides as Acyl Transfer Catalysts: Dynamic Kinetic Resolution of Azlactones

Ming-Sheng Xie,* Bin Huang, Ning Li, Yin Tian*, Xiao-Xia Wu, Gui-Rong Qu, and Hai-Ming Guo*

J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 19226–19238, DOI: 10.1021/jacs.0c09075

导师介绍

郭海明

http://www.htu.cn/hxxy/_t251/2011/0105/c3516a46609/page.htm