当前位置 : X-MOL首页行业资讯 › 厦大黄培强课题组Nat Commun.:百部叶碱类天然产物的对映选择性全合成

厦大黄培强课题组Nat Commun.:百部叶碱类天然产物的对映选择性全合成

百部作为中国的传统药用植物,已经被使用了上千年,主要用于止咳和杀虫。人们从中分离出许多具有生物活性的百部类生物碱,证明其为百部植物的主要活性成分。迄今已报道215余种百部类生物碱。其中,百部叶碱类(图1)因具有复杂的笼状五环结构、1,2-烯二醚结构、七个连续手性中心等特点使其在全合成中具有挑战性。同时,因百部叶类生物碱表现出重要的生理活性,故而具有很高的研究价值,激发了多学科和产业界的极大兴趣。以百部叶碱为先导化合物,先后开发出两类新型杀虫剂:氰基托品烷和flupyradifurone。此外,相关研究表明百部叶碱可克服白血病癌细胞的多药耐药性,可望对治疗胰腺癌有效。


对百部叶碱的有机合成研究始于上世纪八十年代初。罗切斯特大学Kende教授和加州大学河滨分校Overman教授课题组分别于1999年和2003年分别实现了异百部叶碱(2)和脱氢百部叶碱(3)及其立体异构体(4)的外消旋全合成(Kende,J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 7431;Overman,J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 15284)。然而,首个百部叶碱(stemofoline , 1)自1970年报道以来,其全合成一直未能实现。

图1. 代表性百部叶碱类天然产物的结构


厦门大学黄培强教授课题组长期致力于复杂天然产物的不对称全合成研究,于2015年完成了甲氧代百部叶碱的对映选择性全合成(Chem. Commun., 2015, 51, 4576)。最近,该课题组报道了百部叶碱类天然产物对映选择性全合成方面的重要进展,相关工作发表发表在《自然-通讯》(Nature Communications)。


在研究中,作者注意到stemoburkilline (5)、(11S,12R)-dihydrostemofoline (6) 和stemofoline (1) 等三个百部叶碱类天然产物由同一种植物中分离提取得到,由此提出了stemofoline (1,百部叶碱) 和isostemofoline (2,异百部叶碱) 可能由前两者转化而来的生源合成猜想(图2)。

图2. 百部叶碱的生源转化假说


基于这一思想,作者对百部叶碱 (1) 进行了如图3所示逆合成分析,并设计了相应的全合成路线。

图3. 百部叶碱的逆合成分析


其全合成从手性合成砌块(S)-12出发,经过酰胺化、Swern氧化、HWE反应立体选择性地形成顺式-酰胺酮11。随后,针对百部叶碱中托品酮结构,利用该课题组先前发展酰胺活化反应高效地构筑桥环体系10。接着通过新发展的铜催化的偶联反应在C-3位引入侧链,从而构建含氮杂季碳中心的分子9(图4)。

图4. 托品酮骨架的构筑


接着,通过aldol反应在托品酮9的C-4位引入侧链,脱水后,经过去保护、溴代、分子内烷基化反应合成三环结构14。随后,通过立体选择性1,4-加成反应在C-10位引入甲基。氢化切除苄基引发串联双关环反应,高效、高选择性地构筑了笼状五环核心结构16(图5)。

图5. 五环核心结构的构筑


在得到五环核心结构16后,通过还原、HWE反应引入特窗酸酯片段,实现了天然产物stemoburkilline (5)、(11S,12R)-dihydrostemofoline (6) 的不对称全合成(图6)。最后,从天然产物stemoburkilline (5)、(11S,12R)-dihydrostemofoline (6) 及其差向异构体(11S,12S)-dihydrostemofoline (17) 出发,通过大量的实验尝试,采用双溴代等反应合成烯二醚结构,完成了stemofoline (1)、isostemofoline (2) 的全合成(图6)。

图6. 四个百部叶碱类天然产物的合成


总结


从商品化试剂以(S)-α-苄氧基-γ-丁内酯 (12) 出发,经16步合成了百部叶碱类天然产物stemoburkilline (5)、(11S,12R)-dihydrostemofoline (6);再经3步,把 (5) 和 (6) 转化为天然产物stemofoline (1) 和isostemofoline (2)。由此,共经历19步,实现了stemofoline (1,百部叶碱) 等四个百部叶碱类天然产物的首次不对称全合成。这一成果近期发表在Nature Communications 上,文章的第一作者是厦门大学博士研究生黄雄志


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Enantioselective total syntheses of (+)-stemofoline and three congeners based on a biogenetic hypothesis

Xiong-Zhi Huang, Long-Hui Gao, Pei-Qiang Huang

Nat. Commun., 2020, 11, 5314, DOI: 10.1038/s41467-020-19163-4


如果篇首注明了授权来源,任何转载需获得来源方的许可!如果篇首未特别注明出处,本文版权属于 X-MOLx-mol.com ), 未经许可,谢绝转载!

阿拉丁
开学添书香,满额有好礼
加速出版服务
编辑润色服务全线九折优惠
传播分子、细胞和发育生物学领域的重大发现
环境管理资源效率浪费最小化
先进材料生物材料
聚焦分子细胞和生物体生物学
“转化老年科学”.正在征稿
化学工程
wiley你是哪种学术人格
细胞生物学
100+材料学期刊
人工智能新刊
图书出版流程
征集眼内治疗给药新技术
英语语言编辑服务
快速找到合适的投稿机会
动态系统的数学与计算机建模
热点论文一站获取
定位全球科研英才
中国图象图形学学会合作刊
东北石油大学合作期刊
动物源性食品遗传学与育种
专业英语编辑服务
多次发布---上海中医药
武汉大学
美国伊利诺
德国
美国
中山大学
西湖大学
药物所
普渡大学
东方理工
ACS材料视界
down
wechat
bug